发布时间 : 星期日 文章临床试验方案- 医药专家网更新完毕开始阅读f8f30516b7360b4c2e3f6415
西达本胺CTCL的II期研究方案
3.2.2. 动物药代动力学研究
非临床药代动力学综合研究结果显示，西达本胺主要具有以下药代（毒代）动力学特征：
?
吸收速度相对比较迅速，但AUC的增加均低于给药剂量的增加，提示吸收可能存在受剂量限制的饱和趋势。 ?
原形药在胃肠道组织含量高，滞留时间长，这既可能为瘤种适应症的选择提供支持，也可能提示药物对消化道的毒性作用。 ?
原形药在体内的滞留时间长，并显示出不同动物种属上的差异性。比格犬、大鼠、猕猴和小鼠灌服给药后，药物在体内的平均驻留时间（MRT）为20~46小时，消除较缓慢，比格犬与大鼠、比格犬与小鼠的MRT值的差别有统计意义。4种动物的消除半衰期（t1/2）为21~37.5小时。连续给药出现药物体内积累现象。这样的药代动力学特征既为临床前药效和毒性反应研究结果做出合理的解释，同时也为临床试验给药间隔的设计提供了动物试验数据的支持。 ?
西达本胺的药物代谢主要是吡啶环上的羟基化反应，不发生化学结构断裂，产生活性次级代谢产物的可能性较小。 ?
约50%给药量以非代谢原形排泄，绝大部分（63%）从粪便中排出，从尿液和胆汁的排出分别为19%和2.8%，提示可能较低的肾脏和肝脏毒性。西达本胺在脑组织的分布极少，提示较低的神经毒性。
3.2.3. 毒理学研究
急性毒性和一般药理学试验
急性毒性结果显示，小鼠的MTD>4.69g/kg（15377mg/m2）；比格犬单次口服西达本胺的最低致死剂量为500mg/kg。根据西达本胺抗肿瘤动物（小鼠）药效学的评价结果，取半有效剂量（~11.5mg/kg）的约2、4和8倍，用于一般药理学研究评价。试验结果显示，大剂量西达本胺可引起动物呼吸深度变浅，胃肠推进功能增强，尿量增加；部分动物出现T波幅度增加的心电图改变。
长期毒性试验
应用大鼠和犬开展了6个月给药的长期毒性试验。动物给药方案为每周给药2次、连续4周、停药2周，大鼠的给药剂量分别为1.5、4.5和13.5mg/kg，犬为0.5、1.5和4.5mg/kg。重复给药长期毒性试验结果表明，较高剂量西达本胺对大鼠和/或犬
版本1.1 20090310
16
西达本胺CTCL的II期研究方案
的毒性作用有：胃肠道反应（包括恶心、食欲不振、腹泻等）；骨髓抑制；心脏：包括心电图改变和心脏症状的出现。泌尿系统的间质性肾炎和膀胱炎的病理改变。生殖系统：在犬上发现对睾丸和卵巢的病理改变。同时在犬上观察到胸腺/脾脏萎缩和大鼠上观察到肺部炎症，提示西达本胺可能会影响动物的抗感染免疫功能。但停药后28天，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复，说明药物毒性作用在停药后的可逆转性。
3.3 人体耐受性，安全性和临床疗效初步观察临床试验结果 3.3.1 人体安全性研究
2007年2月至2008年5月在中国医学科学院肿瘤医院开展了人体的I期临床试验。试验共入组晚期实体瘤和淋巴瘤（临床IV期、常规治疗方法失败）患者31人，其中各类实体瘤患者22人，淋巴瘤患者9人。设计采用剂量递增设计，包括5mg、10mg、17.5mg、25mg、32.5mg和50mg；每个剂量组3~7人。服药方法为每周服药2次，连续服药4周，停药2周和每周服3次，连续服药4周，停药2周，6周为一个服药周期。其中9例患者接受了>1个疗程的治疗。
试验显示最常见的不良反应为消化道反应如厌食、恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气等，其次为骨髓抑制，表现为轻中度血小板降低、白细胞或中性粒细胞降低、血红蛋白降低，随后是乏力。多剂量组9例的病人分别接受了2~6个疗程的继续治疗。在延长治疗期间有3例患者分别出现1度心悸和气短，但无心电图Q-T间期延长等心脏不良事件。也未见其他有临床意义的不良反应增加，结果表明，该药的剂量限制性毒性（DLT）反应为消化道反应（3度呕吐和腹泻）。最大耐受剂量（MTD）为50mg/次，每周服药三次（150mg/周）。II期推荐剂量为每周给药二次，每次 ≤ 50mg 。 3.3.2 初步疗效结果
对25例基线有可测量病灶的病人按实体瘤RECIST的抗肿瘤药物疗效标准进行了初步的有效缓解疗效评价。其中病人获得PR 5例， SD11例，PD 9例。
研究共有9例难治或反复治疗后复发的晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人入组，其中T细胞型NHL6例（可疗效评价的为5例），B细胞型3例（可疗效评价的为3例）。经一个疗程的西达本胺治疗后，4例获PR均为T细胞性NHL（3例皮肤或外周T细胞型和1例间变大细胞型非霍奇金淋巴瘤病人），2例SD为B细胞型NHL。入组的可疗效评价的8例淋巴瘤病人中，西达本胺单药治疗的客观有效率达50%
版本1.1 20090310
17
西达本胺CTCL的II期研究方案
（4/8），而T细胞型非霍奇金恶性淋巴瘤的有效缓解率达80%（4/5），缓解持续时间在40天~133天之间。这一结果，与目前已被FDA批准上市的 HDAC抑制剂SAHA（商品名Zolinza，HDAC非亚型选择性抑制剂）选择的适应症相一致，SAHA以74例中晚期皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）病人进行的II期临床试验中30%的客观有效率，获得FDA批准有条件上市。
I期临床试验中，有2例晚期颌下腺囊性癌病人，1例入组时双肺、纵隔和腋下多发性转移结节，经西达本胺32.5mg组一个疗程治疗后腋下肿块消失，结节缩小，临床评估为PR。另一例颌下腺癌病人治疗后，临床评估为SD。西达本胺对肿瘤转移灶具有抑制/清除作用，可能与其调节整体细胞免疫功能相关。
其它实体瘤，包括晚期恶性肉瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌等也观察到病情稳定作用，目标病灶可保持较长时间的稳定。 3.3.3 人体PK和PD研究评价
药代动力学特征及意义
患者单次口服（25、32.5和50mg）西达本胺后，血浆中原形药物的体内代谢呈现线性动力学的特点。多数达峰时间在1~2 h，多数患者在服药后72 h仍然可以检测到较低浓度血浆药物存在。血中Cmax和AUC与服药剂量具有一定的相关性，其中Cmax增加高于服药剂量的增加，而AUC的增加则低于服药剂量的增加，提示西达本胺在人体内可能有吸收饱和的趋势。不同剂量的T1/2比较一致，在16.8~18.3 h之间。
32.5mg，每周服药3次的多次口服药代学表明，药物平均达峰时间、峰浓度、消除半衰期等参数在首次和末次服药后的差异相对较小，但是AUC(0-t)、Cl/F和Vd/F差值很明显。末次给药后AUC(0-t)增加，Cl/F和Vd/F降低，提示患者每周3次、每次32.5mg的给药方式连续4周（12次）后可能会引起体内药物的蓄积，但可能会随着给药间隔的延长得以消除。
药效动力学特征
在25 mg以上剂量组中，多数患者在首次服药后24~48 h，外周血白细胞组蛋白H3的乙酰化程度达到高峰，并且在服药后72 h仍然维持在较高水平。多次给药（32.5 mg，每周给药3次）的药效动力学观察结果提示，末次给药后外周血白细胞H3乙酰化程度明显高于首次给药。
根据以上药代动力学和药效动力学特征结合临床耐受性分析，每周3次给药可版本1.1 20090310
18
西达本胺CTCL的II期研究方案
能会产生药物作用的蓄积效应，毒性反应频率和程度增加。每周给药2次可能具有更为理想的疗效与风险比，并作为II期临床研究推荐方案。
总之，根据西达本胺的药代动力学和药效动力学的基本特征，并将其与I期临床耐受性和初步疗效观察结果的关联性进行分析，综合试验结果更加支持每周2次的给药频率作为未来临床试验给药方案的选择。
4 试验目的
4.1主要目的：
评估西达本胺（每周2次，每次30mg）单药方案治疗复发或难治性CTCL病人的临床疗效。 4.2 次要目的：
? 评估西达本胺单药方案治疗复发或难治性CTCL病人的临床安全性。 ? 根据支持性试验阶段的综合临床参数（疗效、耐受性及联合用药的便利性），
确定正式试验阶段的给药周期（总剂量相同，给药2周休1周或给药4周休2周）。
? 开展伴随PK、PD和肿瘤生物标志物的研究，进一步分析和确定本品的人体作
用特征。
5 研究计划和入组人数
研究计划于2009年3月启动，研究期限约18个月。将有10－12家国内研究医院参加，计划总计入组78例病人。
6 病例选择
6.1 入选标准
目标病人：由于T皮肤细胞淋巴瘤具有异质性特点，本临床研究仅限患有蕈样真菌病/Sezary综合征病人。
所有患者须满足以下所有标准才能入组：
1. 组织病理学确诊和具有可测量病灶,的皮肤T细胞淋巴瘤患者，伴或不伴有
全身淋巴结受侵；临床分期为IB-IVA期的患者。
2. 至少经过一次全身治疗（包括全身电子线照射或化疗，干细胞移植等）后无版本1.1 20090310
19