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西达本胺CTCL的II期研究方案
9.2.2 9.3 9.4 10 10.1 10.2 10.3 11
安全性评估 ............................................................................................................................ 28 结束研究访视： ......................................................................................................................... 29 伴随PK、PD及肿瘤生物标志物研究 .................................................................................... 29 试验用药物 ................................................................................................................................. 30 药物名和规格 ........................................................................................................................ 30 药品的包装和标签 ................................................................................................................ 30 药物的清点和分发 ................................................................................................................ 31 疗效指标 ..................................................................................................................................... 31
11.1疗效评估标准 ................................................................................................................................ 31 11.2主要疗效指标 ................................................................................................................................ 31 11.3次要疗效指标 ................................................................................................................................ 32 12 12.1 12.2 12.3 12.4 13 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 14 14.1 14.2 15 16 17 18 19 20 21 22
安全性指标 ................................................................................................................................. 33 不良事件 ................................................................................................................................ 33 重要不良反应 ........................................................................................................................ 34 严重不良事件 ........................................................................................................................ 34 关于实验室检查异常 ............................................................................................................ 34 数据管理 ..................................................................................................................................... 34 数据的可溯源性、病例报告表(CRF)的填写与移交 .......................................................... 34 数据库的设计及建立 ............................................................................................................ 35 数据的录入与修改 ................................................................................................................ 35 数据核查 ................................................................................................................................ 35 数据库的锁定 ........................................................................................................................ 35 统计分析 ..................................................................................................................................... 35 样本量 .................................................................................................................................... 35 统计分析数据集 .................................................................................................................... 36 伦理部分 ..................................................................................................................................... 37 知情同意书/数据保护协议 ........................................................................................................ 37 退出临床试验 ............................................................................................................................. 37 受试者隐私 ................................................................................................................................. 38 临床方案的修改 ......................................................................................................................... 38 病例报告表 ................................................................................................................................. 38 原始记录核实 ............................................................................................................................. 38 发表论文 ..................................................................................................................................... 38
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西达本胺CTCL的II期研究方案
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资料存档 ..................................................................................................................................... 39 质量控制和保证 ......................................................................................................................... 39 临床研究监查员 ......................................................................................................................... 39 附录 ............................................................................................................................................. 40
附录1： CTCL的TNMB分期【1978年美国国立癌症研究所（NCI）】 ................................... 40 附录2： CTCL的肿瘤评估方法 ....................................................................................................... 41 附录3 有关患者体表病灶拍照的操作说明 ..................................................................................... 43 附录4：ECOG体力评分 .................................................................................................................... 44 附录5：美国国家癌症协会（NCI）部分常见毒性标准(CTC)分级 (版本3.0)............................. 45 附录6：不良事件与试验药物的关系 ................................................................................................. 48
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西达本胺CTCL的II期研究方案
引言
1 研究概况
西达本胺（Chidamide，CS055）为深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的具有全新化学结构的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，用于实体肿瘤、淋巴瘤和其它血液系统肿瘤的试验研究与治疗。西达本胺通过对I类HDAC的高选择性抑制作用，调控肿瘤患者异常的表观遗传机制，使肿瘤细胞及免疫细胞的基因表达发生变化，进而产生对肿瘤细胞的直接抑制作用以及整体的抗肿瘤效果。
经国家食品药品监督管理局审核批准，西达本胺作为化药1.1类治疗肿瘤新药，于2007年3月~2008年5月间开展和完成了入组晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I期临床试验研究。I期临床结果显示，西达本胺在患者耐受性良好的前提下，对非霍奇金淋巴瘤（NHL），尤其是对T细胞淋巴瘤具有较好的客观疗效评价指标。
根据西达本胺的I期临床试验结果，以及国际上同类作用机制药物的临床开发和上市情况，拟在后期临床试验中以NHL分类中的皮肤T细胞淋巴细胞瘤（CTCL）为适应症，开展以针对罕见病药物上市审批为目标的临床试验。设定这样目标的考虑和依据主要有以下几点：
? CTCL在中国所累及的患者人数大约在3万人（30/百万）左右，远低于国际上对罕见病累及人数的定义（美国为670/百万左右，欧盟为500/百万），应归属于罕见病范畴。
? 目前还没有针对CTCL的标准药物治疗方案。患者皮肤搔痒难忍，且一旦疾病累及内脏后药物治疗效果差。国际上针对CTCL治疗的三个上市药物（Ontak、Targretin、Zolinza），均以罕见病用药被批准上市，有效率在30%左右；它们均未在中国上市。
? I期临床结果已初步显示出西达本胺对T细胞淋巴瘤（包括CTCL）的显著疗效反应，且安全耐受性较好。西达本胺与Zolinza同属于HDAC抑制剂，但前者对与肿瘤发生和发展关系更为密切的I类HDAC具有高选择性抑制作用，因此可能会具有更好的获益与风险比。
本试验方案设计在遵照国家GCP和相关药品管理法要求的基础上，充分参照了国际上针对相同适应症的罕见病药物在向美国FDA申报上市（NDA，New Drug Application）资料中所呈现的主要临床试验设计方案，旨在通过以晚期CTCL为适
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西达本胺CTCL的II期研究方案
应症的临床试验研究，观察西达本胺单药治疗的疗效及安全性，为以针对罕见病药物的上市申报提供临床结果支持。
2 疾病背景和治疗进展
2.1. 疾病背景
恶性淋巴瘤是淋巴结和结外部位淋巴组织的肿瘤，通常分为两大类，即非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HD）。在NHL中，T细胞淋巴肿瘤约占1/3，B约占2/3，其余为其他细胞类型。皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）仅占所有NHL的5%，多见于40-60岁的成年人群。美国的流行病学调研估算，CTCL的全球年发病率为大约7.5/百万，属于罕见病的范畴。美国FDA为鼓励制药企业针对罕见病的新药研发，将罕见病定义为：（A）在美国境内的患者人数少于200,000，或（B）患者人数多于200,000，但根据合理的预期，治疗该疾病的产品开发成本无法通过销售收入收回。欧盟的罕见病定义为患病率低于500/百万。属于治疗罕见病范畴的临床新药，可经有条件批准的新药加快审批及上市程序。
与欧美国家相比，我国的恶性淋巴瘤发病率相对稍低，根据国内部分省市的抽样流调资料，恶性淋巴瘤的年发病率约5/10万（2003年上海市的标化率）。如果以中国人口13亿、CTCL发病率为5/百万计算，则中国CTCL的年发病人数约6500人左右。如果以5年作为患者的平均生存期，则某一特定时间的患病总人数约为6500X5=32500人，即患病率约为30/百万左右。尽管我国目前尚未明确罕见病的定义，但CTCL在中国的30/百万左右的患病率符合欧美已有的罕见病定义。
与其它NHL不同的是，CTCL主要侵犯皮肤，引起皮肤中白细胞的异常增生。CTCL主要包括蕈样肉芽肿(MF)和Sézary综合征(SS)等，也有原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病等其它类型。根据疾病的不同类型和阶段，病变主要表现为多样性皮肤病变，由红斑发展到皮肤增生，溃疡等，发展到一定程度可累及淋巴结及内脏，出现淋巴结、肝、脾肿大，亦可累及肺、肾、中枢神经系统和骨髓。
淋巴瘤分类繁多，CTCL分类目前多采用WHO-EORTC的分类，具体如下： 蕈样霉菌病
蕈样霉菌病的变异型和亚型 ? ?
嗜毛囊蕈样霉菌病 派杰特样网状细胞增多征
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