发布时间 : 星期六 文章基于肿瘤微环境调控的抗肿瘤纳米材料设计和机制研究 - 图文更新完毕开始阅读f54846f39e3143323968933b
项目名称： 基于肿瘤微环境调控的抗肿瘤纳米材料
起止年限：依托部门：设计和机制研究
聂广军 国家纳米科学中心 2012.1至2016.8 中国科学院
首席科学家：
一、关键科学问题及研究内容
1、关键科学问题
本项目围绕设计、构建调控肿瘤微环境的功能纳米材料去改善肿瘤生存环境、抑制肿瘤细胞的快速生长和恶性程度、提高乳腺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗效果这一中心目标，拟解决以下三个关键科学问题：
1）具有调控肿瘤微环境的环境响应型高效低毒功能纳米材料的设计与构建问题,重点是肿瘤微环境响应与纳米特性之间的关系问题；
2）功能纳米材料与肿瘤间质和间质细胞的相互作用，重点是功能纳米材料抑制和逆转肿瘤恶性表型的作用机理问题；
3）具有肿瘤微环境调控功能的纳米材料的“效能-代谢行为-安全性”之间的平衡问题。 2、主要研究内容
（1）肿瘤微环境响应型功能纳米材料的设计、合成及表征
① 纳米材料设计、制备和表征：根据构建具有调控肿瘤微环境生物特性的纳米药物系统的需要，采用生物材料学、高分子和有机合成等方法和原理，通过分子设计、改性和修饰等技术，制备性能可控的多功能新型医用纳米材料，包括碳纳米材料、聚合物类纳米材料（如两亲性聚合物、DNA和肽类）、有机-无机杂化类纳米材料（例如贵金属和生物分子杂合等）等，并对其各种理化特性进行表征。满足对课题二、三、四中肿瘤微环境特殊生物学特征（如组织缺氧，低pH值，大量产生特殊蛋白水解酶等）进行识别和响应的功能纳米材料的需求。
② 多功能纳米材料的设计和构建：针对肿瘤微环境的生物学特性，挑选已有大量工作基础和具有重大科学突破的纳米材料，以微环境的生物标志物（如胶原纤维、血管内皮生成因子、生长激素、细胞黏附分子受体-整合素、成纤维细胞标志物等）为靶点，设计多功能纳米材料；通过在合成过程中控制表面配体种类、合成后表面化学修饰等策略，调控所制备的纳米材料的界面结构；通过化学键合、生物亲合等途径实现无机纳米颗粒与生物功能分子间的可控偶联，调控无机纳米材料表面生物功能分子的种类、数量和性能，构建能够调控上述肿瘤微环境中重要的生物学过程、从而逆转肿瘤组织的恶性表型或阻止肿瘤转化的多功能
纳米材料；探索和总结纳米材料表面修饰和性能调控的规律。
③ 利用纳米材料自身的抗肿瘤特性，设计和构建多功能纳米材料：根据肿瘤微环境的需要，采用纳米异质杂合、有机衍生、自组装等方法，充分发挥纳米结构自身的抗肿瘤特性，设计、构建兼具特殊纳米特性（例如功能化富勒烯的抗肿瘤活性），以及物理（如光、热、磁等特性）和生物抗肿瘤疗效（小分子药物、治疗性抗体等重组蛋白药物、多肽药物、细胞因子、siRNA等）协同效应的多功能纳米材料，并对其理化特性进行表征。
④ 理论模拟和计算：通过分子模拟和理论计算，设计并优化与肿瘤微环境相互作用的多功能纳米材料；研究这些纳米材料的药物输送、响应调控、扰动肿瘤微环境等能力，并对这些纳米药物剂型的理化特性进行表征，同时也为实验合成提供理论依据。
（2）功能纳米材料与肿瘤细胞外基质的相互作用——对肿瘤恶性表型调控作用研究
① 功能性纳米材料与胶原蛋白的力学相互作用影响肿瘤恶性表型的机制研究：通过建立三维立体培养体系，获取功能化纳米材料影响胶原纤维聚合状态、卷曲程度、刚性程度及流变性质的相关定性与定量参数，定量检测细胞核应力及变形程度，探索纳米材料与胶原蛋白的机械力学作用如何影响所培养肿瘤细胞的生物学行为及其相应的分子机制，并在整体动物水平上验证相应的结果。初步建立新型生物纳米材料调控胶原蛋白的生物学性质，逆转肿瘤恶性表型的机械力学模式、细胞行为改变、信号传导途径、表观遗传学修饰、基因表达变化及营养代谢变化的崭新理论体系。
② 功能性纳米材料与跨膜蛋白整合素相互作用影响肿瘤恶性表型的机制研究：通过建立三维立体培养体系，在单分子水平及细胞水平研究功能性纳米材料(结合有多肽药物或靶向整合素抗体药物)与跨膜蛋白整合素胞外部分的相互作用机制；通过检测整合素的聚合状态、整合素直接关联的细胞骨架的重组、相关激酶类的活性状态，探索新型功能性生物纳米材料籍由与整合素的作用，逆转肿瘤恶性表型的细胞行为改变、信号传导途径变化的过程，进而在动物体内整体水平验证相应的结果并揭示其分子机制。
③ 功能性纳米材料与细胞外基质中生长因子相互作用影响肿瘤恶性表型的机制研究：研究功能性纳米材料与细胞外基质相互作用，调控生长因子的表达与分泌的分子机制。探讨结合有生长激素抑制剂等重组蛋白药物的功能性纳米材料，通过靶向肿瘤微环境中的自分泌/旁分泌生长激素等生长因子，抑制肿瘤细胞的恶性增殖、转移及新生血管生成的功能与机制。在此基础上，进一步揭示自分泌生长激素等来源于肿瘤微环境的生长因子，在肿瘤侵袭中与细胞外基质分子和其它促癌生长因子、促血管生成因子的协同作用与交叉调控机制。同时利用生长激素等转基因小鼠模型，研究功能性纳米材料的肿瘤抑制效果与分子机制。
（3）功能纳米材料与肿瘤间质细胞的相互作用——降低肿瘤细胞恶性程度研究 ① 肿瘤微环境可视化的原创纳米技术：针对肿瘤间质细胞（新生血管内皮细胞和间质成纤维细胞）的分子标志物和生物特性，利用课题一设计、合成的具有光、磁及催化效应的多功能纳米材料，与特殊的分子标志物偶联，建立可实现乳腺癌早期检测及肿瘤微环境可视化的原创技术。
② 功能纳米材料抑制新生血管内皮细胞的作用机制研究：以特异表达在新生血管内皮细胞的血管内皮细胞粘附分子CD146为靶标，将治疗性抗体AA98等与课题一构建的纳米材料偶联制备新型功能纳米材料，探索其抑制乳腺癌生长转移的分子机理；在此基础上揭示CD146在肿瘤血管生成中与其它促血管生成因子的交叉调控机制。同时利用CD146特异性敲除的荷瘤动物模型，研究功能性靶向纳米药物系统与乳腺癌和胰腺癌组织内新生血管内皮细胞相互作用的分子机制。
③ 功能纳米材料调控肿瘤成纤维细胞的作用机制研究：以肿瘤间质成纤维细胞的特异标志物为靶标，利用课题一构建的功能性纳米材料，实现对该类细胞的特异性结合与功能调控；研究新型纳米材料对成纤维细胞合成、分泌细胞外基质（ECM）、炎症因子、金属基质蛋白酶（MMPs）等的影响，阐明新型纳米材料通过调控成纤维细胞而改变肿瘤微环境、影响肿瘤细胞增殖及迁移、侵袭的作用途径与分子机理。
（4）功能纳米材料的药效学、代谢行为及安全性研究