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实验一 盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride）
的合成
一、目的要求
1. 了解Grignard 反应、Mannich反应机理以及在药物合成上的应用。 2. 通过Grignard 反应掌握无水反应基本操作。 3. 了解无水乙醚的制备及操作注意点。
4. 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。 二、实验原理
盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride）。
本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。 盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应，得到盐酸苯海索。反应如下：
COCH3HCOHHNHClCOCH2CH2NHClClMgI2无水乙醚MgClCOCH2CH2NHClMgCl无水乙醚OMgClCCH2CH2NHClH2OHOHCCH2CH2NHCl
三、实验方法
（一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐
1. 原料与试剂
苯乙酮 18.1g(0.15mol) 多聚甲醛 7.6g(0.25mol)
哌啶（六氢吡啶） 30g(0.35mol，约37.5 ml) 浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml 2. 实验步骤
（1）哌啶盐酸盐的制备
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在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先用95%乙醇检漏）、回流冷凝管及干燥管（如何安装）的250 mL三颈瓶中，加入30 g（约37.5 mL）的哌啶，60mL 95%乙醇。在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL浓盐酸，搅拌至反应液pH值约为1，约1小时左右。然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。拆除反应装置，冷却到室温，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得白色结晶。溶点240℃以上。
（2）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250 mL的三颈瓶中，依次加入18.1g(0.15mol)苯乙酮、36 mL 95%乙醇，19.2 g(0.15mol)哌啶盐酸盐（自制的），7.6 g(0.25mol)多聚甲醛和0.5mL（10滴）浓盐酸，搅拌下加热至80~85℃，继续回流3~4小时[2]。拆除反应装置，然后用冷水（流水）冷却，析出固体，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥后得白色鳞片状结晶，重约25 g，熔点190~194℃。 3. 附注
[1] 以蒸馏至稀糊状为宜，太稀产物有所损失，而太稠冷却后易结成硬块，抽滤时很难转移。
[2] 反应过程中多聚甲醛逐渐溶解。反应结束时，反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在，否则应延长反应时间，使多聚甲醛颗粒消失。 [3] 因下次实验为Grignard反应，为无水操作，本次实验结束后应将下次Grignard反应时所需的仪器洗涤干净后放入烘箱中烘干备用（恒压滴液漏斗的活塞应取下另行放置，不可一起干燥，不可相互混淆）。
（二）盐酸苯海索的制备
1. 原料与试剂
金属镁条[1] 4.1 g(0.17mol) 氯代环已烷 [2] 22.5 g(0.19mol) β-哌啶基苯丙酮盐酸盐（自制的） 20 g(0.08mol) 无水乙醚（如何制备的？） 50mL
金属碘（作用是什么？） 少量（一小粒） 2. 实验步骤
在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先应重新涂抹凡士林，并用2-5mL无水乙醚检漏，取无水乙醚时应十分小心，不可将其中用于干燥的金属钠取出，否则极易产生燃烧！）、回流冷凝管及干燥管的250 mL三颈瓶中（以上仪器均应事先干燥过，该装置应预留热水浴加热高度，且严禁使用明火装置，因乙醚极易燃爆，本实验用热水浴
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加热），依次投入4.1 g(0.17mol)镁条，30mL无水乙醚，少量碘（一小粒），向已试过漏的恒压滴液漏斗中加入22.5 g(0.19mol) 氯代环已烷。先从恒压滴液漏斗向三颈瓶中加入40~60滴氯代环已烷（为什么不一次性将氯代环已烷全部加入？）。启动搅拌器，用热水浴缓慢升温至微沸，当碘的颜色褪去并呈乳灰色浑浊时，表示反应已经开始，再向恒压滴液漏斗中加入20 mL无水乙醚，然后慢慢滴入余下的氯代环已烷与无水乙醚组成的混合液，滴加速度以控制反应液保持正常回流为宜（如果反应剧烈，应用冷水冷却）。加完后继续回流，直到镁条完全消失为止。冷水冷却，搅拌下于10分钟左右慢慢加入20 g(0.08mol) β-哌啶基苯丙酮盐酸盐（自制的），加完后，再搅拌加热回流2小时。拆除反应装置，反应液冷却到15℃以下，在玻棒搅拌下缓慢且小心地将反应物倒入装有预先配制好的22 mL浓盐酸和66 mL水的稀盐酸的烧杯中[3]，搅拌5分钟后，冷却，抽滤，用水洗涤至pH值约为5，抽干，得盐酸苯海索粗品。
上述粗品用约1~1.5倍量95%乙醇重结晶（需用活性炭，用量多少，如何添加？），趁热过滤，将滤液充分冷却，晶体充分析出后，依次用少量乙醇、水、乙醇洗涤，红外灯干燥，得盐酸苯海索纯品，约7 g。熔点250℃（分解）。 3. 附注
[1] 镁条的外面若有灰黑色氧化镁覆盖，则应先用砂纸擦至表面呈白色金属光泽为止，镁条应剪成小条使用。
[2] 氯代环已烷可以由环已醇和浓盐酸作用制得。
[3] Grignard试剂与酮的加成产物遇水即分解，放出大量热量且有氢氧化镁沉淀生成，故反应液应慢慢加入稀酸中，这样可避免乙醚逃逸太多，也可使氢氧化镁在酸性溶液中转变成可溶性氯化镁，使产物易于纯化。 四、思考题
1. 写出Grignard 反应和Mannich反应的反应机理。 2. 制备Grignard 试剂时加入少量碘的作用是什么？
3. 本实验中Mannich反应为什么要用β-哌啶基苯丙酮盐酸盐？用游离碱可不可以？
4. 在药物制备中Grignard 反应和Mannich反应的应用较广，试各举二例。
五、参考资料
1. 上海医药工业研究院，有机药物合成手册，798 2. 上海医药产品生产工艺汇编
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实验二 α-苯乙胺（α-phenyl ethylamine）的制备
醛或酮在高温下与甲酸铵反应得到伯胺的反应称为R.Lenchart反应。例如：
CH3COCH3180℃HCOONH4CHNH2
反应中氨基先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸铵作为还原剂。反应过程如下：
HCOONH4OOOCHCNH2CO2HCNH2NH3HCOOH-H2OCNHNH3HCCNH2
反应式如下：
CH3COCH32HCOONH4CHNHCHO+NH3+CO2+2H2OCH3CHNHCHO+HCl+H2OCHNH3ClCH3+HCOHCHNH3ClCH3+NaOHCHNH2CH3苯乙胺对映体+NaCl+H2O
1. 原料与试剂： 12g(11.8mL,0.1mol)苯乙酮，20g(0.32mol)甲酸铵，氯仿，浓盐酸，氢氧化钠，甲苯
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2. 步骤
在250mL三颈瓶中，加入11.8mL苯乙酮、20g甲酸铵和一粒沸石，三颈瓶中间颈口通过温度计套管装上插至瓶底的温度计（0-360℃），侧口装上蒸馏头连接冷凝管搭成简单蒸馏装置。用电热包慢慢将反应物加热到150~155℃，甲酸铵开始熔化并分为两相，并逐渐变为均相。反应物剧烈沸腾，并有水和苯乙酮蒸出（冷凝水应处于什么状态？），同时不断产生泡沫放出氨气。继续缓慢加热升温接近180℃，停止加热，通常约需1.5小时。有时反应过程中可能会在冷凝管壁上生成一些固体碳酸铵（为什么？）。将馏出物转入分液漏斗（事前先用水试漏），分出苯乙酮层，并重新转入反应瓶中，再继续加热1.5小时。控制反应温度不超过185℃。
稍冷后拆除反应装置，将反应物冷却至室温，转入分液漏斗中，用15mL水洗涤，以除去甲酸铵和甲酰胺，分出N-甲酰-α-苯乙胺粗品，将其倒回原反应瓶。水层每次用6毫升氯仿萃取两次，合并萃取液，也倒回反应瓶中，弃去水层。向反应瓶中加入12mL浓盐酸和一粒沸石，先蒸出氯仿，再继续保持微沸回流30-45分钟，使N-甲酰-α-苯乙胺水解。将反应物冷却至室温，如有结晶析出，加入最少量的水使之溶解。然后每次用6毫升氯仿萃取3次，合并萃取液（倒入指定容器回收），水层转入100mL三颈瓶中。 ### 将三颈瓶置于冰浴中冷却，慢慢加入10g氢氧化钠于20mL水的溶液并加以摇振，然后进行水蒸汽蒸馏[1]，用PH试纸检查馏出液，开始为碱性，直到馏出液PH=7为止（为什么？），停止加热。约收集馏出液65~80mL。
将含游离胺的馏出液每次用10mL甲苯萃取3次，合并甲苯溶液，加入固体氢氧化钠干燥，将干燥后的甲苯滤入100mL圆底烧瓶中，加入一粒沸石。蒸去甲苯，即得产物α-苯乙胺（如进一步提纯，可将α-苯乙胺用空气冷凝管在180-190℃蒸出，并可以进行拆分）。 3. 附注
[1] 水蒸汽蒸馏时，玻璃磨口接头处应正确涂上真空脂，以防止接口因受碱性溶液作用而被粘住。 4. 思考题
（1）本实验中，还原胺化反应结束后，用水萃取的目的何在？后面的实验中，先后两次用氯仿提取的目的是什么？
（2）本实验中，为何在水蒸汽蒸馏前要将溶液碱化？如不用水蒸汽蒸馏，还可以采取什么方法分离出胺？
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