发布时间 : 星期四 文章Gabriel合成法的研究与应用进展newest 1 modified1更新完毕开始阅读eb2dc5a7a1c7aa00b52acbbe
O15OClDMFO15ONKNNaBH4EtOHHClOHH215NOO
Scheme 3 Gabriel reaction approach to prepare 15N-labelled 1-amino-2-propanol
Al-Mousawi[20]在研究吡唑类杂环化合物的合成中，报道邻苯二甲酰亚胺钾与α-溴苯乙酮缩合，DMF中加热反应，收率95 %，DMF中微波辐射法收率68 %。
何好启等[21]总结了α,α′-二氨基-二(脂肪)羧酸的合成方法研究进展，指出以2,5-二溴己二酸二甲酯或二乙酯为原料，经与邻苯二甲酰亚胺钾的Gabriel反应及肼解反应得到2,5-二氨基己二酸的方法具有重要意义，Scheme 4。
ROOCX(CH2)nCOORX1)ONKOHOOCH2N(CH2)nCOOHNH22) NH2NH2
Scheme 4 Gabriel reaction approach to prepare α,α’-diaminodicarboxylic acid
袁斌等[22]以α,α’-二溴代己二酸二乙酯为原料，经Gabriel反应、肼解和Mannnich缩合三步反应，合成了可作为多官能团水处理药剂使用的α,α’-二氨基己二酸-N,N,N’,N’-四亚甲基膦酸，总收率30.6 %，其中Gabriel反应在DMF中进行，收率86.6 %，肼解在水合肼/甲醇中进行，收率94.0 %。
罗勇等[23]报道了15N标记L-半胱氨酸的合成，以15NH4Cl为原料，经Gabriel法制得S-苄基-D,L-半胱氨酸（8），再经酶法拆分、脱保护得到目标产物。其中邻苯二甲酰亚胺钾与溴代丙二酸二乙酯的无溶剂Gabriel反应收率97.6 %，再经与金属钠反应、与苄基氯甲基硫醚缩合及氢氧化钠水解得到（8），实现同时脱除邻苯二甲酰基和酯水解脱羧，水解总收率50.1 %，Scheme 5。
COOHCOOH1)NH32)KOH15O15BrNKCOOEtCOOEtO15COOEtCOOEtNOCOOEt1)NaOH15NCH2SCH2Ph2)HClCOOEtOOO15NH21)Na2)PhCH2SCH2ClPhCH2SCH2CHCOOH(8)
Scheme 5 Gabriel reaction approach to prepare 15N-labelled cysteine
三、伯氯代烃和伯溴代烃的Gabriel反应
刘洁等[24]研究了1-正丁基-3-甲基咪唑([BMIM]X-，X-=Br-、PF6-、HSO4-和H2PO4-)类离子液体在邻苯二甲酰亚胺钾的N-烷基化反应中的相转移催化作用。考察了
离子液体结构及用量、反应温度和反应时间、卤代烃的结构及用量、溶剂等对N-烷基化反应的影响。最佳反应条件为：邻苯二甲酰亚胺20 mmol，邻苯二甲酰亚胺：卤代烃：离子液体：碳酸钾为1.0:1.5:0.1:1.5，在1,4-二氧六环中于80 ℃反应3 h，收率86.7 %。
李海军等[25]以四氢呋喃为原料，经HCl开环、PCC（氯铬酸吡啶盐）氧化、乙二醇缩醛化和Gabriel反应合成了中间化合物（9），其中4-氯丁醛缩乙二醇与邻苯二甲酰亚胺、无水碳酸钾在DMF中进行Gabriel反应，收率77 %。肼解在80 %水合肼/25 %NaOH中进行，收率86.4 %。
ONOO(9)(10)ONOONOONO(11)OOOH
Figure 4 Structures of N-substituted phthalimide (9)-(11)
虞心红等[26]以衣康酸二甲酯为起始原料，经与苄胺的Michael加成、分子内环合、酯基还原、氯化得到1-苄基-4-氯甲基-2-吡咯烷酮，再经Gabriel反应、肼解、成盐制得血管性痴呆治疗药富马酸奈拉西坦。其中Gabriel反应在DMF中进行得到中间体（10），收率63 %，水合肼/乙醇中肼解收率73.5 %。
高勇等[27]以8-氯-3,6-二氧杂-1-辛醇为原料，经Gabriel反应、醇氧化得到化合物（11），肼解得8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，其中Gabriel反应在DMF中进行，收率73 %，肼解在80 %水合肼/甲醇中进行，收率87 %。
伍媛媛等[28]以二氯乙烷与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF反应合成了中间体N-（2-氯乙基）邻苯二甲酰亚胺，以四丁基溴化铵为催化剂，收率87.3 %。
唐卫华等[29]报道先以邻苯二甲酰亚胺钾盐与1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷、1,6-二溴己烷进行单烃基化得到ω-溴烃基邻苯二甲酰亚胺，再先后与咪唑/NaH/DMF和Ts-CD（对甲苯磺酰化的环糊精）/DMF反应、肼解得到ω-氨烃基咪唑鎓基双正电中心环糊精。这类单取代兼具铵基和咪唑基的双正电中心环糊精在毛细管电泳拆分中具有重要的应用前景。
朱仁发等[30]以丁香酸为原料，经醋酐乙酰化、酰氯化、与4-氯-1-丁醇的酯化、Gabriel反应等六步合成了具有药理活性的生物碱益母草碱，其中Gabriel反应在DMF/水中进行，得到中间体（12），收率65.1 %，50 %水合肼/乙醇中肼解同时脱除乙酰基得到益母草胺，收率69.6 %。
MeOAcOMeOOOOO(12)ONN(CH2)nBrO(13)(14)NOOOMeOMe
Figure 5 Structures of N-substituted phthalimide (12)-(14)
顾莉洁等[31]报道了苯基哌嗪类多巴胺D3受体配体的合成，其中邻苯二甲酰亚胺钾与1,4-二溴丁烷的丙酮溶液Gabriel反应生成中间体2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮（13）（n为4），收率66 %，与哌嗪中间体缩合后在水合肼/乙醇中肼解得到高级中间体4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺，收率95 %。罗飚等[32]在烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究中，使用了同样的Gabriel反应，但2-(4-溴丁基)-异吲哚1,3-二酮（13）（n为4）的收率较高，达85 %，该中间体再与单Boc保护的哌嗪反应，然后85 %水合肼/乙醇中脱保护，产物直接用于下一步反应。
黄燕等[33]以3-乙酰吡啶为原料，经溴化、环合制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑，再与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合、肼解得到酮内酯类抗生素泰利霉素中间体4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺，总收率31 ％，其中邻苯二甲酰亚胺钾与1,4-二溴丁烷在丙酮中的Gabriel反应得到（13）（n为4），收率87 %，与4-(3-吡啶基)-1H-咪唑在NaH/DMF中缩合，收率56 %，在水合肼/乙醇中肼解，收率83 %。曹志凌等[34]也以N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺（13）（n为4）为合成子，与4-(3-吡啶基)-1H-咪唑缩合，最后在水合肼/乙醇中肼解制得泰利霉素侧链，收率89.4 %。
王建红等[35]为合成直链型多胺，以（13）（n为4）为合成子，与正丙胺反应，Boc保护氨基后肼解脱除邻苯二甲酰基，收率100 %。该产物再与合成子（13）（n为4）缩合，甲醇中肼解得到1-丙基-1-Boc-4-（4-胺丁基）-1,4-丁二胺，收率95 %。
Ali等[36]以N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺（13）（n为1）为合成子，经与亚磷酸三乙酯的Wittig-Horner缩合、肼解得到胺甲基磷酸二乙酯，Scheme 6，肼解在乙醇中进行，收率97 %。并进一步制备了基于树枝状化合物、pH响应性的磁共振成像造影剂（MRI）。
ONBrOP(OEt)3OOEtPOEtOONNH2NH2H2NOEtPOEtO
Scheme 6 N-Bromomethylphthaimide as synthon to diethyl aminomethylphosphonate
金嵇煜等[37]以乙酸乙烯酯为原料，经溴化、Gabriel合成、肼解合成了盐酸伊伐布雷定的中间体2,2-二甲氧基乙胺，其中邻苯二甲酰亚胺钾与二甲醇缩溴乙醛的Gabriel反应在DMF中进行，得到中间体（14），收率93 %，肼解在水合肼/乙醇中进行，收率89 %。
曾向潮等[38]报道邻苯二甲酰亚胺与3-溴代丙醛缩乙二醇经Gabriel反应合成中间体（15），四丁基溴化铵为相转移催化剂，无水K2CO3为碱。结果表明，邻苯二甲酰亚胺与3-溴代丙醛缩乙二醇的摩尔比为1.1:1，反应温度100-103 ℃，反应时间3.5 h，（15）的收率达95.9 %。
ONO(15)OOORNO(16)ONO2Et2NO(17)NOO
Figure 6 Structures of N-substituted phthalimide (15)-(17)
李家明等[39]以取代的2-硝基苯酚为原料，分别在加热和微波辐射两种条件下与1,3-二溴丙烷反应得到单醚化中间体，再与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中进行Gabriel反应、肼解得到目标产物，其中6例Gabriel反应制得中间体（16），收率73 %-90 %，肼解在85 %水合肼/无水乙醇中进行，6例收率73.5 %-83 %。
杨辉等[40]在合成小分子Bcl-2抑制剂ABT-263中间体2-(苯硫基)乙胺时，从Gabriel反应原理出发，分别以3-硝基、4-硝基、3-氨基和4-氨基邻苯二甲酰亚胺代替邻苯二甲酰亚胺为合成子，考察苯环上不同位置吸电子、供电子取代基对N-烷基化和肼解反应收率的影响。结果表明，4-硝基邻苯二甲酰亚胺制备钾盐、与(2-溴乙基)苯硫醚烷基化和肼解收率分别为82.4 %、87.0 %和84.5 %，而常用的邻苯二甲酰亚胺的三步收率分别为74.0 %、90.0 %和80.7 %，显示4-硝基取代后NH的酸性提高，制备钾盐更容易，收率提高；但氮上的电荷密度有所下降，烷基化收率略有降低；硝基的吸电子性还有利于肼解反应，收率有所提高。对于所研究的特定化合物，4-硝基邻苯二甲酰亚胺的总收率高出邻苯二甲酰亚胺约7 %，可以考虑用其替代邻苯二甲酰亚胺，需要确定卤代烃的适用性。3-硝基、3-氨基和4-氨基取代邻苯二甲酰亚胺的收率均明显低于邻苯二甲酰亚胺。烷基化在DMF中进行，肼解在85 %水合肼/甲醇中进行。
卞红平等[41]报道了5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂盐酸米那普仑的反式异构体的合成。苯乙腈和环氧氯丙烷等经数步反应制得(±)-(1S,2S)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸，再经酰氯化、酰胺化、然后与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF进行Gabriel反应、肼解、成盐得到目标产物，其中Gabriel反应得到中间体（17），收率55.3 %，肼解在80 %水合肼/乙醇中进行，收率66 %。
张彩云等[42]以4-羟基-4’-氰基联苯为原料，在碳酸钾/水/乙醇中与1,6-二溴己烷反应，再先后与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF、80 %水合肼/四氢呋喃/乙醇反应制得液晶型插层剂4-(6-氨基己氧基)-4’-氰基联苯，其中Gabriel反应得到中间体（18）收率92 %，肼解收率80 %。
ONCO(CH2)6(18)NOOONO(19)RNH2(20)
Figure 7 Structures of Gabriel amines and/or N-substituted phthalimide (18)-(20)