发布时间 : 星期六 文章纳米激素及相关药物 - 图文更新完毕开始阅读e6b2210aad02de80d5d84056
瑞林缓释微球（商品名“Decapeptyl”），成为世界上第一个多肽缓释微球产品。2001年，Decapeptyl销售额达16.5亿欧元，占公司总销售额的26.2％。Decapeptyl为3.75 mg规格微球冻干粉针剂，以PLGA为囊材，含曲普瑞林萘酸盐3.75 mg，PLGA 170 mg，甘露醇85 mg，羧甲基纤维素钠30 mg，polysorbate-80 2 mg。使用时加入到溶媒中，即可形成微球混悬液。每月肌肉注射一次，血药浓度可维持4周，使血清睾酮水平在短暂的4天上升期后持续4周维持在去势水平。
Minkov等[13]进行了曲普瑞林微球制剂处方的改良，使患者体内激素更快达到去势水平并在3个月内维持低水平，并进行了II期临床实验。
2 亮丙瑞林微球
日本武田制药公司生产的醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate，LE）微球缓释制剂（商品名“Lupron”、“抑那通”），于1989年在美国、日本上市，每1个月注射1次（含LE 7.5 mg）。1995年，每3个月注射1次的LE微球（含LE 22.5 mg）也经FDA批准用于临床。目前，每4个月注射1次的LE微球（含LE 30 mg）也已上市。微球以PLGA为囊材，采用蒸馏水-二氯甲烷-聚乙烯醇(W1/O/W2)复乳-溶媒挥发技术制备，平均粒径为20 μm，表面有许多小孔，球形良好[14~16]（见图8-3），载药量为5%～18%，LE包封率>95%。使用时，用含0.5%羧甲基纤维素钠、5%甘露糖醇和0.1%吐温-80水溶液将微球混悬后，皮下注射。
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图 8-3 曲普瑞林微球及其横截面扫描电镜图
日本等国家临床研究证明[15, 16], 每1个月注射1次LE微球，3.75 mg与7.5 mg的疗效相同。LE给药后药代动力学参数符合二室开放模型，血浆半衰期为3.6 hr，蛋白结合率为49%～43%，平均分布容积为27 L，皮下或肌肉注射LE微球生物利用度分别为94%和90%。
Woo等[17]进行了每4月注射一次的LE微球研制，以聚丙交酯（PLA）为囊材，采用溶剂萃取挥发法制备LE微球，粒径52 μm，载药量13.4％，24 hr释放率为10％，在150天内呈线性释放。大鼠皮下注射后，血药浓度迅速增至45.6 ng·ml－1，给药第15天降至4.3 ng·ml－1，随后至120天内保持在2.0 ng·ml－1。给药后大鼠睾酮水平先增加至15 ng·ml－1，4天内降低到0.5 ng·ml－1以下，并在120天内维持此低水平。也有研究[18]以PLA为载体，采用W/O/W复乳－液中干燥法制备缓释LE微球，平均粒径117 μm，包封率为65％，大鼠皮下注射后，12 hr内出现睾酮迅速升高，3天内降至0.1 μg·L－1以下，并维持低睾酮水平105天（见图8-4）。
图 8-4 大鼠皮下注射亮丙瑞林微球（100 μg/kg）后血清睾酮水平变化曲线
8.3.2 醋酸奥曲肽缓释微球
醋酸奥曲肽（octreotide acetate）为人工合成的生长抑素八肽，其药理作用与天然生长抑素（somatostatin，ST）十四肽相似，但对生长激素（GH）、胰高血糖素和胰岛素的抑制作用更强，抑制LH对GnRH的反应性，减少内脏血流，抑制5-羟色胺、胃泌素、血管活性肠肽、胰泌素、胃动素和胰多肽的分泌，明显抑制促甲状腺激素（TSH）分泌，减少肢端肥大症患者GH和/或生长调节素C（IGF-I）的分泌[19]。
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普通醋酸奥曲肽注射液（商品名“Sandostatin”、“善得定”），健康自愿者皮下注射100 μg后，吸收迅速而完全，血浆分布速度较快（0.2 hr），0.4 hr后即到达血药峰值浓度5.2 ng·ml－1，分布容积（Vdss）为13.6 L，清除率为10 L·h－1，血浆蛋白结合率为65％。Sandostatin不易被蛋白酶水解，同天然ST相比，具有血浆半衰期长，作用更强、作用时间持久等特点，其血浆半衰期约1.7 hr，而天然ST半衰期仅为1～3 min。肢端肥大患者皮下注射100 μg后，血药浓度0.7 hr后达到峰值2.8 ng·ml－1，Vdss为21.6±8.5 L，清除率为18 L·h－1，血浆蛋白结合率为41.2%。
诺华公司生产了醋酸奥曲肽微球缓释注射制剂（商品名“Sandostatin LAR”、“善龙”），规格为10 mg（5 ml）、20 mg（5 ml）和30 mg（5 ml），使用时加入溶媒稀释后肌肉注射，每月注射1次。微球采用PLGA作为囊材，并加入甘露醇以提高微球的悬浮力。每瓶溶媒含羧甲基纤维素钠10.0 mg，甘露醇12.0 mg，注射用水2.0 ml。微球缓释剂与普通剂型相比，药理作用相同而增加了缓释性能，此缓释性能主要与注射局部PLGA的缓慢降解有关。
健康者肌肉注射Sandostatin LAR后，由于微球的突释效应，1 hr内血药浓度暂时升高到0.03 ng·ml－1·mg－1，随后3~5天内减少至0.01 ng·ml－1·mg－1以下，血药浓度在注射后第2~3周达到稳定期（0.07 ng·ml－1·mg－1），第6周开始，血药浓度缓慢下降，在第12~13周减少至0.01 ng·ml－1·mg－1以下，血药浓度的变化与PLGA多聚物的降解过程相一致。肢端肥大患者，单剂量注射10 mg，20 mg及30 mg Sandostatin LAR后，第1天血药浓度分别一过性增高至0.3 ng·ml－1，0.8 ng·ml－1及1.3 ng·ml－1，注射后3周血药浓度达到稳定期0.5 ng·ml－1，1.3 ng·ml－1及2.0 ng·ml－1，并维持2周。若每4周注射Sandostatin LAR 1次，则在第3次注射时可得到稳态血药浓度。使用1年以上者，停药后8周左右，仍能抑制体内GH分泌[20]，因而有研究认为Sandostatin LAR可取代手术和放疗而作为治疗肢端肥大的首选疗法[21, 22]。
8.4 纳米激素及相关药物
纳米载药系统赋予药物靶向性、缓控释性和智能性，改善药物的溶解度、稳定性，增强药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，丰富药物的剂型选择，提高药物的顺应性，展示了巨大的应用前景。纳米制剂技术应用于多肽蛋白类药物，
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已经成为提高多肽蛋白类药物生物利用度的主要手段之一。但目前纳米激素及相关药物的研究主要还处于体外和动物实验阶段，欲应用于临床，还需大量的研究和人体实验。下面向大家具体介绍一部分国内外正在开展的纳米激素及相关药物的研究工作。
8.4.1 米非司酮固体脂质纳米粒
米非司酮（mifepristone）为新型抗孕激素药物，该药物无孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性，但能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍。怀孕期间，米非司酮可增加子宫肌层对前列腺素诱导收缩的敏感性，因此对受孕各期妊娠均有引产效应，可作为非手术性抗早孕药。市售米非司酮片剂（25 mg，200 mg）口服生物利用度70％，血浆蛋白结合率98％，经1.5 hr血药浓度达峰值，作用维持12 hr，t1/2为18 hr[2]。
目前，小剂量米非司酮作为一种有发展前景的紧急避孕药引起了极大关注，因而谢长生等[23~26]研究制备了米非司酮固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLN），以提高小剂量米非司酮的生物利用度。研究采用改进的高剪切乳化超声技术制备SLN。精密称取一定量的单硬脂酸甘油酯、表面活性剂等原料，将单硬脂酸酸甘油酯和卵磷脂在约80℃熔融，加入米非司酮至完全混溶，将加有甘油和表面活性剂的同温度的热水加入上述熔融体中，再用改进的高剪切乳化超声的方法制备乳液，得到呈微蓝色的透明液体，再置于冰箱中迅速冷却形成SLN混悬液，制得SLN的表面形貌见图8-5。
图 8-5 米非司酮SLN透射电镜照片
其中类脂含量为5％，表面活性剂为离子型的脱氧胆酸钠和空间稳定表面活
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