发布时间 : 星期日 文章2型糖尿病病理生理变化的分子机理研究 - 图文更新完毕开始阅读e63f3819a76e58fafab003cb
课题2：营养因素与2型糖尿病的关系及作用机制
预期目标：发现与2型糖尿病相关的主要膳食和遗传因素及其相关分子调控机制和潜在的干预靶点，为建立适合中国汉族人群遗传背景和膳食特点的2型糖尿病营养干预策略提供理论和实验依据。 主要研究内容：
1. 营养、遗传因素与2型糖尿病发病风险的人群和相关机理研究：拟对“中国老
龄人口营养健康状况研究”的人群（共3210位受试者）进行随访，并结合正在开展中国汉族人群2型糖尿病全基因关联研究和铁代谢动物模型，进行以下工作：
1) 脂肪酸与2型糖尿病的关系和机理：明确中国京沪城乡居民的膳食结构，尤
其是脂肪摄入，与红细胞膜脂肪酸种类（饱和，单不饱和，多不饱和脂肪酸，反式脂肪酸），脂肪酸比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，?3/?6）的关系；发现脂肪酸与胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的关系；探讨脂肪酸的种类和比例对炎性反应和脂肪细胞因子的影响；阐述基因易感位点与脂肪酸的相互作用对相关代谢表型和2型糖尿病发生发展的关系。
2) 维生素、矿物元素与2型糖尿病的关系和机理：确定中国京沪城乡居民血液
中B族维生素、25-羟基维生素D（25(OH)D）和钙、镁、铁、锌、硒、铬等微量元素的分布特征，以及与慢性炎症反应、胰岛素抵抗和2型糖尿病发生发展的关系；了解膳食结构和生活方式、遗传变异对维生素D、B族维生素、多种微量元素水平的影响和相关机理；并以代谢紊乱为表型的基因敲除小鼠为模型，探讨铁失衡与糖尿病发生的分子机制。
3) 基因与营养相互作用对2型糖尿病的影响：通过对参与体内脂肪酸、维生素D
和铁代谢的关键基因（PPARG、PPARD、GC、GYP27B1、CYP24A1、CDR、TMPRSS6和HFE等）进行遗传关联分析，发现在中国汉族人群内影响脂肪酸代谢、维生素D代谢和铁蛋白的转运、代谢和功能，进而影响2型糖尿病发病风险的基因多态性位点；探讨相关基因多态性与红细胞膜脂肪酸、血浆25-羟基维生素D和铁蛋白之间的相互作用对2型糖尿病及其相关性状的影响。 2. 血脂、炎性细胞因子与胰淀素表达及2型糖尿病的发生：
1) 在我们以前研究发现脂肪酸能上调2型糖尿病重要致病因子胰淀素表达的基
础上，探讨炎性细胞因子（TNF-α，MCP-1）对胰岛β细胞胰淀素表达的调节作用及分子机制。
2) 在肥胖症及胰岛素抵抗患者，探讨血脂、血浆炎性细胞因子水平与胰淀素水
平的相关性，分析血浆胰淀素水平升高与代谢综合征、胰岛素抵抗和2型糖尿病的关联关系。
3. 高危人群的营养干预研究：运用功能性食物亚麻子和核桃对300名2型糖尿病
高危人群即罹患代谢综合征（NCEP-ATP-III标准）个体进行为期3个月的随机膳食干预，通过比较干预前后的变化以及对照组与亚麻子或核桃干预组之间差异，确定亚麻子或核桃膳食干预对代谢综合征患病率以及血糖和血脂水平的改善作用。
经费比例：16.3%
承担单位：中国科学院上海生命科学研究院 课题负责人：乐颖影
学术骨干：林旭、黎怀星、孙亮
课题3：内质网应激与胰岛β细胞凋亡
预期目标：初步探讨易感基因对内质网应激性胰岛β细胞凋亡的调控机制；揭示胃绕道手术治愈糖尿病的分子机制；探讨尿酸诱导胰岛β细胞损伤的分子机制；阐明脂肪酸通过FoxO1诱导胰岛β细胞内质网应激的机制；寻找新的内质网应激标志分子；提供新的2型糖尿病防治靶点并筛选新靶点药物。 主要研究内容：
1. 结合遗传和环境因素，初步探讨中国2型糖尿病患者胰岛β细胞发生内质网应激的独特机制：以小鼠胰岛β细胞为模型，研究中国2型糖尿病患者具有独特的遗传易感基因（如NOS1AP等）在内质网应激状态下转录水平和表达水平的变化情况。在此基础上，通过RNA干扰或过表达的方法，确定这些基因在胰岛β细胞中的功能及其在内质网应激诱导胰岛β细胞凋亡过程中的作用。在环境因素方面，将通过动物模型和体外实验研究减肥手术（胃绕道手术）治愈糖尿病的机制，判断内质网应激主要信号传导通路中起最重要作用的通路；此外，将利用临床资料、体外细胞实验和高尿酸血症的动物模型研究高尿酸血症与2型糖尿病胰岛β细胞损伤的分子机制。
2. 量化内质网应激的标志分子，研究FoxO1在脂肪酸诱导的内质网应激性胰岛β细胞凋亡中的作用机制：在获得脂肪酸刺激的针对FoxO1的启动子芯片（ChiP-DSL）结果的基础上，利用小鼠胰岛β细胞和2型糖尿病模型小鼠（ob/ob或者db/db小鼠）原代胰岛筛选出脂肪酸作用下受FoxO1调控而发生明显变化的基因。对这些变化明显的基因进行生物信息学分析，预测该基因作为内质网应激标志分子的可能性，推测其在正常胰岛β细胞以及在内质网应激时可能的作用方式。借助于分子生物学手段，分析这些基因与内质网应激的关系，
以及对胰岛β细胞胰岛素分泌功能和细胞活力的影响，明确FoxO1调控的哪些基因参与了脂肪酸和内质网应激诱导的胰岛β细胞功能损伤和凋亡。 3. 寻找FoxO1介导的新的内质网应激标志分子：借助糖尿病模型小鼠（ob/ob或者db/db小鼠）和胰岛β细胞系，确定上述基因在正常以及内质网应激时与内质网的共定位情况；分析高糖、高脂或者炎症因子作用下这些基因的改变水平与内质网应激损伤程度的对应关系。
4. PI3K/ AKT/FoxO1信号通路影响胰岛β细胞增殖的机制：借助糖尿病模型小鼠和胰岛β细胞系，观察在胰岛β细胞中PI3K/ AKT信号通路的活化对FoxO1靶基因的调控作用，进一步揭示PI3K/ AKT/FoxO1信号通路影响胰岛β细胞增殖的分子机制。
5. 制备β细胞特异性的转基因或基因敲除小鼠模型，筛选糖尿病防治的新的靶点药物：基于上述研究结果，对于那些在胰岛β细胞系和原代分离胰岛上参与内质网应激细胞凋亡功能明确的基因，建立其β细胞特异性的转基因或基因敲除小鼠模型，进行表型分析，获得可能的新的糖尿病模型小鼠。针对上述功能明确的基因，运用药物筛选系统寻找选择合适的激动剂或抑制剂，初步探讨这些基因作为2型糖尿病防治靶点的可能性。
经费比例：14.7%
承担单位：南京医科大学、中国科学院上海生命科学研究院 课题负责人：韩晓
学术骨干：苏东明、江秉华、周华荣