发布时间 : 星期三 文章注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂说明书20160608铭复乐更新完毕开始阅读d1f957a986254b35eefdc8d376eeaeaad0f3163e
- 具有高出血风险的肿瘤 - 妊娠
- 糖尿病出血性视网膜病或其他出血性眼病
- 严重感染部位的感染性血栓性静脉炎或动静脉套管闭塞 - - -
老年患者（＞ 75岁） 体重v 50kg
近期或正在口服抗凝血药，如华法令
- 近期使用过 GP IIb/IIIa 拮抗剂 - -
任何其他有严重危害的出血或因其部位而特别难以处理的出血 已知可能导致出血的其他疾病
- 痴呆
心律失常： 溶栓治疗可能会出现再灌注心律失常。这类心律失常如窦性心动过缓、 加速性心室自主节律、心室过早除极、室性心动过速和通常的急性心肌梗死临床案例中 所见情形并无差异，也可采用标准的抗心律失常药物进行治疗。建议同时对心动过缓和 / 或室性兴奋进行抗心律失常治疗。
直接 PCI ：根据当前相关治疗指南而计划进行直接 PCI 作为再灌注治疗的患者，直 接 PCI 之前不应使用本品进行溶栓治疗。
再次用药： 尚未对之前已经接受过纤溶酶原激活剂包括本品治疗的患者再次使用溶 栓药治疗进行过系统研究。尽管没有证据显示患者在接受一剂量本品后可持续地产生抗 体，再次用药时应该慎重。一旦发生过敏反应，应予以适当的治疗。 孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠和哺乳期妇女使用本品的经验非常有限，应慎重权衡利弊。
孕妇用药 ：孕妇用药没有充足的和对照的研究。孕妇使用本品，应慎重权衡利弊。 哺乳期妇女用药 ：不能确定本品是否会随母乳分泌。哺乳期妇女使用本品时应慎重。 儿童用药】
儿童和青少年使用本品的安全性和有效性尚未建立。 老年用药】
如同其他所有溶栓剂，老年患者颅内出血危险增加，应慎重权衡利弊。
国外文献资料显示，在一项国际性的随机双盲试验（ ASSENT-2 ）中，接受 TNKase 治疗的患者共 8458例，其中，年龄小于 65岁者 4958例（59%），年龄在 65岁和 74岁之 间者 2256 例（27%），年龄大于 75岁者 1244 例（15%），各年龄组患者的严重不良事件
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发生率见表3。
表3. ASSENT-2研究中各年龄组患者的严重不良事件发生率
30天死亡率 65岁以下（59%） 65 ?74 岁（27%） 75岁及以上（15%） 2.5% 8.5% 16.2% 脑出血率 0.4% 1.6% 1.7% 卒中发生率 1% 2.9% 3% 大出血发生率 3.1% 6.4% 7.7% 大岀血，定义为需要输血的岀血或引起血流动力学危害的岀血 对于老年患者，应用本品可减少死亡率，但应仔细权衡包括出血在内的不良事件增 加的风险。 【药物相互作用】
尚未进行本品与其他药物的相互作用研究。
在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后使用抗凝剂（例如维生素 板聚集抑制剂（例如 GP lib/Illa拮抗剂）很可能增加出血风险。 【药物过量】
本品对纤维蛋白具有高度特异性，但过量后仍可能出现纤维蛋白原及其它凝血因子 减少。大多数情况下，停用本品治疗后，生理性再生足以补充这些因子。如果发生严重 出血，可以考虑使用替代治疗（例如输入血浆、或新鲜全血、或血小板） 用合成的抗纤维蛋白溶解剂。 【配伍禁忌】
配制本品使用无菌注射用水，不建议使用生理盐水或者葡萄糖溶液。
本品不能与其它药物混合使用，既不能用于同一注射器，也不能用于同一管线（包 括肝素）。 【临床试验】
在一项随机、盲法（入组设盲及中心评价者设盲）
、平行、阳性药物对照的多中心临
，如有必要可使 K拮抗剂）和血小
床试验研究中，以年龄 18?70岁、发病12小时内的ST段抬高型急性心肌梗死患者为研 究对象，对注射用重组人
TNK组织型纤溶酶原激活剂用于
ST段抬高型急性心肌梗死患
者的临床安全性与有效性进行评价。
给药方案：本品为16mg单次弹丸式静脉注射给药,
5?10秒完成注射。
Recomb inant Human Tissue
50mg，先匀速静注 8mg，剩余
对照药：注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（ Plasminogen Activator for Injection，rt-PA），给药剂量 42mg在90分钟内持续静脉泵入完毕。
伴随用药及用法：
肝素：静脉和皮下肝素治疗，溶栓前予静脉注射肝素冲击量 5000IU ），溶栓后（15分钟内）开始持续静脉泵入肝素
70IU/kg （总量不超过
1000IU/小时，共24小时，使
APTT维持在50?70秒，若剂量增至1200 IU/小时APTT仍不能达标，则不再增加肝素 剂量。溶栓24小时后改为皮下注射低分子肝素，按
1mg/kg剂量，剂量个体化，每 12小
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时一次，连续 3?5天。行补救性 PCI者一般于术后停止泵入静脉肝素， 脉鞘管（APTT<50 秒）,改为皮下注射低分子肝素，按 小时一次，连续3?5天。
阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用肠溶阿司匹林 300mg/日3?5天后改为100mg/日长期服用。 剂量300mg,次日起75mg/日持续1?6个月。
试验结果：
4小时后拔除动
1mg/kg剂量，剂量个体化，每 12
300mg负荷剂量，然后 100?
合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服负荷
共有251例患者进入本试验研究，试验组（rhTNK-tPA组）、对照组（rt-PA）分别为 124例、127例。两组分别有 93例、89例患者在溶栓后 90分钟进行冠状动脉造影检查以 评价冠状动脉再通情况。
有效性：
对发病12小时内的ST段抬高型急性心肌梗死患者弹丸静脉注射 经90分钟冠状动脉造影评价，梗死相关血管恢复血流的情况见表
4。
16mg rhTNK-tPA ,
表4.本品临床试验中冠脉造影患者梗死相关血管恢复血流的情况
rhTNK-tPA 16mg (n=93) TIMI 2?3级血流者 82.80% rt-PA 50mg (n=89) 67.42% 成功率差值 [95% CI] 14.95 [3.15,28.71] TIMI 3级血流者 65.59% 53.93% 14.47 [1.09,31.11] 溶栓治疗后，rhTNK-tPA组与rt-PA组比较，30天死亡率（％）分别为3.23%和4.72% , 两组间没有差异（p>0.05）。30天内再梗死分别为 1.61 %和2.36%、心肌缺血复发分别为 0.81 %和0.79%、靶血管重建术分别为
24.19%和16.54%、其他并发症（休克、心脏破裂、
（p>0.05）。
脑卒中、心力衰竭等）等终点事件发生率亦无差异
安全性：
弹丸式静脉注射16mg/次rhTNK-tPA治疗ST段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良
好，与rt-PA组比较，严重出血（颅内出血）发生率分别为 0.81%和0.79%，未发生其它严 重出血事件，少量出血事件发生率分别为
29.84%和31.45%。两组均未发生过敏事件。
表5.本品临床试验中与试验药物相关的出血性不良反应 rhTNK-tPA 16mg rt-PA 50mg (n=127) (0.79%) 1 (n=124) 颅内出血 少量出血不良事件： 1 (0.81%) 第7页共9页
泌尿道出血 牙龈出血 皮下瘀斑 消化道出血
血红蛋白等红系指标下降 穿刺部位血肿 舌尖出血点
8 (6.45%) 6 (4.84%) 4 (3.22%) 3 (2.42%) 2 (1.61%) 1 (0.81%)
0
(4.72%) 6
(3.15%) 4 (3.15%) 4 (3.94%) 5
(2.36%) 3 (3.15%) 4
1 0.79%)
此外，试验中的严重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心脏破裂和 电机械分离、心室颤动以及心脏破裂，
rhTNK-tPA组、rt-PA组的发生率分别为
3.23%、
3.94% ;非严重的非出血性不良事件，包括转氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及恶心、 呕吐、发热、咳嗽等，均程度较轻。以上不良事件研究者判断绝大部分与试验药物无关， 而与基础疾病和/或伴随疾病、以及合并用药等相关。 【药理毒理】 药理作用
注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂的活性成份是一种糖蛋白，可直接激活纤溶 酶原转化为纤溶酶。当静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态，与纤维蛋白 结合后被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解和血块溶解。 毒理研究
遗传毒性：Ames试验、中国仓鼠肺细胞（CHL ）染色体畸变试验结果为阴性，小鼠骨 髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性：妊娠小鼠静脉注射
rhTNK-tPA，24/72mg/kg剂量组胎仔皮肤出血点及出血斑
增多，72mg/kg剂量组可见胎仔膀胱出血。未见对生长发育指标的明显影响。妊娠家兔重 复静脉注射TNKase剂量为0.5、1.5和5.0 mg/kg/天，可见家兔阴道出血死亡，胚胎继发死 亡，未见胚胎生长发育的明显异常。妊娠家兔单次静脉注射
TNKase，对母体和胎仔作用
的无毒性反应剂量（NOEAL）为5mg/kg （约为人体给药剂量的 8?10倍）。 【药代动力学】
健康受试者单剂量静脉注射注射用重组人
TNK组织型纤溶酶原激活剂，达峰浓度Cmax、
tl/2约147?224min ,
血药浓度和AUC与给药剂量之间存在明显的线性关系，消除半衰期 清除率不随剂量改变，具有线性动力学特征。表观分布容积为 只分布在血液中，主要由肝脏代谢。
国外文献资料显示，在急性心肌梗死患者的治疗中，
3000?4000ml，说明该药物
TNKase通过弹丸静脉注射给药
20?24min，终末
99?119
后，血浆中的分布表现为两个阶段。其在血浆中被清除的初始半衰期为
半衰期为90?130min。 104名患者使用该药物，其中 99人的平均血浆清除率在 mL/min 之间。药物的初始分布情况与患者的体重相关并与血浆体积接近。肝代谢是
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