发布时间 : 星期六 文章第5讲内分泌干扰物及其危害更新完毕开始阅读c78dcab67c1cfad6195fa7a3
TCDD、DDT、BPA等与乳腺癌的发生有关。人群流行病学研究发现，胚胎发育期暴露DES、青春期或成年后暴露DDT、TCDD，以及更年期前后暴露于外源性雌激素混合物均可增加患乳腺癌的危险。动物实验证实，宫内BPA暴露可造成乳腺导管增生、原位癌等癌前病变，并可提高乳腺组织对雌激素的敏感性，增加乳腺癌的危险。另外，在动物模型中，TCDD被证实可以影响动物乳腺的发育，从而增加乳腺癌发生的风险。
此外，多种雌激素类EDCs ，如DDT/DDE、PCBs、BPA、PAEs等，与女童乳房提前发育，性早熟有关。
2．内分泌干扰物对男性生殖系统的影响
雄性性分化、生殖器官发育及功能发挥均是高度依赖雄性激素的过程。除依赖于雄性激素外，雄激素和雌激素的协调作用也非常重要。在男性生命过程的任何阶段，特别是出生前至出生后早期，即胚胎性分化及生殖器官发育过程中，暴露于某些具有雌激素或抗雄性作用的EDCs将对男性生殖系统发育和功能造成持久性的损害。尽管目前尚缺乏EDCs暴露与男性生殖系统损害因果关系的足够证据，但是有限的流行病学资料及充分的动物实验研究表明，EDCs暴露可能与下列男性生殖系统损害有关。
（1）睾丸发育不全综合征（testicular dysgenesis syndrome，TDS）：近50年来，男性隐睾、尿道下裂、少精液症及睾丸癌发病率呈不断上升趋。Skakeback等把这些疾病统称为TDS，并认某些环境化学物暴露与遗传因素的交互作用引起的胎儿睾丸发育异常是TDS发生的共同基础，而胚胎发育期EDCs暴露导致胎儿睾丸支持细胞功能紊乱，引起生殖细胞分化不良，同时睾丸间质细胞功能下降，睾酮及某些细胞因子（如胰岛素样因子3，Insl3）合成减少，对TDS发生具有重要的作用。人群证据来源于近几十年来人类精子质量下降及睾丸癌的增加与某些EDCs，如PAEs、PCBs、DDT等暴露有相关性。大量动物实验证实，出生前生殖腺发育关键时期暴露多种具有雌激素/抗雄激素作用的EDCs，包括PAEs、烯菌酮、DES、DDT/DDE、PCBs等，可以引起动物成年后出现的各种雄性生殖系统发育及功能障碍，特别是出生前PAEs暴露，可复制出类似于人类TDS的啮齿类动物模型。Swan等发现，随着母亲怀孕后期尿中PAEs代谢产物浓度的增高，男性新生儿肛生殖孔间距离（AGD）相应缩短，生殖器短小和隐睾的发生率增加，这
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是出生前PAEs暴露对人类男性生殖系统发育影响的证据。
（2）前列腺癌（prostate cancer）
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，是雄激素依赖性疾病。流行病学及动物研究发现，多种EDCs暴露与前列腺癌的发病有关。其中，最有力的证据来自Morrison、Alavanja及Meyer等的3项大样本人群职业暴露与男性前列腺癌相关性的流行病学研究，他们的研究表明，多种农用杀虫剂与前列腺癌发生存在着直接相关性，并指出其中含有的共同成分硫代磷酸酯类是导致前列腺癌发生的原因，它虽然不具有直接的拟雌或者抗雄激素活性，但具有抑制细胞色素P450酶系的作用，后者为参与人体内甾体类激素合成与代谢的重要物质，从而影响男性的生殖内分泌系统，造成前列腺癌的发生。另外，动物研究证实，BPA、DES等的宫内暴露与啮齿类动物成年后的前列腺疾病有关，并且DES、BAP均具有低剂量效应。这些EDCs的低剂量宫内暴露可促进啮齿类前列腺细胞增殖，出现成年后前列腺体积增加，并提高前列腺对激素类致癌物的易感性，高剂量暴露则与动物成年后前列腺体积萎缩及发育不良有关。尚有报道，PCBs、砷、镉暴露与前列腺癌的发生有关。
(3) EDCs对男性的其他生殖毒性作用
子宫内暴露高剂量PCBs的男性胎儿，成年后出现内分泌紊乱，血清雌激素、尿促卵泡素水平明显增高，而睾酮水平降低。另外，多种EDCs，如BPA、苯乙烯、锰、铅等会导致男性性欲下降，甚至诱发勃起功能障碍。此外，EDCs还可导致出生性别比例失调，减少出生的男婴比例。
（二）内分泌干扰物对神经系统的影响
大脑发育的过程包括神经细胞的发生、增殖、分化、迁移、突触和髓鞘形成，以及神经网络的建立等，是在一系列基因、神经递质、激素及生长因子调控下的精细而有严格时序的发育过程，其中多种内分泌激素，如性激素、甲状腺激素等对于大脑的正常发育和功能维持都是必需的。出生前和出生后早期（围出生期）是神经系统发育的关键时期，对于内、外源激素环境的变化十分敏感，这一时期，即使很低剂量的EDCs暴露，也会对神经系统发育和功能造成持久的损害。EDCs可通过多种机制，如通过激素介导途径及非激素介导途径（干扰多种神经递质释放和代谢、干扰激素合成/代谢的关键酶、影响钙离子稳态、氧化应激损伤等）
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影响神经系统的发育和功能。大脑神经内分泌系统也是机体整个内分泌系统的调节中枢，通过下丘脑-垂体-靶腺轴对下游激素的合成、代谢及功能发挥等起重要调控作用。因此，EDCs暴露不仅干扰大脑的发育和功能，也会干扰神经内分泌中枢对下游内分泌系统的调节作用。有研究者认为，儿童及成年后表现出的很多精神、行为和智力等方面的神经发育和功能障可能与围出生期EDCs暴露有关。
近年来的研究发现，一些环境中广泛存在的EDCs，如BPA、PCBs、PBDEs、有机氯农药、PAEs、铅、甲基汞，以及植物雌激素等，对实验动物的神经系统具有干扰作用，导致神经行为、生长发育、生殖内分泌等多方面的发育及功能改变。人群研究发现，出生前及儿童期暴露于铅、甲基汞、PCBs等EDCs会对儿童神经发育产生不良影响，导致儿童认知障碍、精神发育迟滞等神经行为异常。
（三）内分泌干扰物对甲状腺的影响
甲状腺激素对大脑的正常发育、器官分化、机体的生长发育及代谢有重要的调控作用。EDCs可以通过影响甲状腺激素的合成、分泌、贮存、释放、转运及清除过程，与甲状腺激素受体或甲状腺激素结合蛋白结合，模拟甲状腺激素作用等途径干扰甲状腺激素信号系统，影响甲状腺功能。研究发现，多种EDCs如多卤芳烃（PCBs、PCDDs、PBDEs）、BPA、农药、重金属等，可通过多种作用机制干扰甲状腺功能。例如，高氯酸盐可通过干扰钠碘同向转运体（NIS）降低甲状腺摄取碘而影响甲状腺激素的合成；PCBs、PCDDs可促进醛糖还原酶的活性使甲状腺素的清除加快；PCBs及PCDDs还可结合于甲状腺素结合蛋白，干扰甲状腺激素的转运，从而影响体内T4的水平；研究还发现，某些羟基化PCBs及其同系物、BPA、PBDEs等能与甲状腺激素受体结合，调节甲状腺激素受体介导的相关基因表达，从而影响甲状腺激素的作用。近年来的流行病学调查发现，多种EDCs暴露与人群甲状腺功能减退、甲状腺肿大等甲状腺疾病的发生有关。此外，也有研究表明，EDCs不仅能够影响甲状腺功能，而且还有潜在的致甲状腺肿瘤的作用。
（四）肥胖及其他代谢系统疾病
近几十年来，肥胖及其相关的代谢综合征的发病率在世界范围内呈显著增高的趋势。尽管其病因及发病机制尚不完全清楚，目前普遍认为肥胖症是遗传和环境因素交互作用的结果。除了遗传倾向及生活方式影响外，很多研究提示，某些EDCs对肥胖发生具有促进作用，并且把具有促进肥胖作用的环境化学物称作环境
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肥胖激素（environmental obesogens)。目前实验研究较多的具有促进肥胖发生的EDCs主要包括：环境雌激素类如DES、BPA、壬基酚、植物雌激素等，以及PPARγ 激活物 PAEs、TBT等。这些EDCs可通过促进前脂肪细胞分化、加强葡萄糖摄取、激活脂肪生成相关基因或抑制瘦素基因表达而导致肥胖。人群研究发现，血清中PCBs浓度与被调查人群的腰围呈线性正相关。男性尿液中PAEs代谢产物浓度越高，发生腹部肥胖和胰岛素抵抗的可能性也越大。
除肥胖之外，EDCs暴露对糖代谢及糖尿病发生的影响也受到广泛关注。流行病学研究发现，PCDDs、PCBs及DDT暴露水平与糖尿病及糖代谢异常有关。动物实验证实， BPA、DES、PCDDs、有机磷农药等多种EDCs可通过受体介导、氧化应激、激活PPARγ/RXR及干扰胰岛素依赖性信号传导通路等途径干扰胰岛素的分泌和功能发挥，诱发胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
目前EDCs对心血管系统影响的报道较少。有研究者报道，尿液中高浓度的BPA与人群中心脏病的发病有关联，但是相关的机制尚不明确，需要进一步研究。
（五）对免疫系统的影响
在生物体内，神经、内分泌、免疫三大系统以共有、共享的一些化学信号分子为通用途径存在交互的信息传递网络。神经、内分泌和免疫系统都存在共同的激素、神经递质、神经肽和细胞因子（cytokine），而且细胞表面都分布有相应的受体。免疫细胞中存在的受体在结构和功能上与神经、内分泌细胞的完全相同，因此EDCs有可能通过受体途径影响动物的免疫系统。
动物实验和对野生动物的调查发现，EDCs可造成多种动物胸腺重量减少、T细胞介导的免疫功能下降。BPA暴露可以诱导小鼠脾催乳素的分泌，增加刀豆蛋白（Con A）激发的脾细胞增殖活性，增加 IFN-γ分泌、抑制IL-4分泌，导致细胞免疫反应失衡。DES能影响淋巴器官脾脏及胸腺的功能，改变Con A激活的脾细胞IFN-γ基因的表达。尚有研究报道，BPA和壬基酚暴露可增加小鼠 CD4 T细胞中IL-4分泌及血清中特异的IgE水平，从而增强了过敏反应。已知生理浓度的雌激素可提高机体免疫力，剂量较大时则增加自身免疫性疾病的易感性。人群调查发现，PCBs、PCDDs、DES、有机氯农药等暴露可影响机体免疫功能，表现为免疫功能抑制或过敏。Jaakkola等通过meta分析发现，PAEs能诱发成人哮喘的发作，儿童接触PAEs与哮喘和变态反应有一定的相关性，并推测其机制是PAEs
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