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细胞周期的关键分子调节机制
摘要：细胞周期是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程. 细胞周期中每一事件都是有规律、精确地发生, 并且在时间与空间上受到严格调控. 细胞周期中最关键的三类调控因子是: cdc 基因、周期蛋白依赖性激酶( CDKs) 及细胞周期蛋白( cyclin) . 这些调控因子的发现对肿瘤学及发育生物学的发展都有重要的理论和实践意义.
关键词：细胞周期, cdc 基因, 周期蛋白依赖性激酶, 细胞周期蛋白
细胞周期( cell cycle) 是保证细胞正确增殖的过程, 对一个细胞而言, 在分裂过程中获得生存所必需的物质是最关键的环节, 尤其是合成遗传所需物质 . 细胞周期可划分为4 个时相, 即G1、S、G2 和M 期. 在G1 期中, 细胞不断生长发育. 当达到一定体积时, 细胞就会进入DNA 合成( S)期, 细胞内遗传物质开始复制, 最终形成两套完整的染色体组( chromosome set) , 细胞便进入有丝分裂前的准备( G2) 期. 在有丝分裂(M) 期, 染色体组分离、细胞质分裂, 两套染色体平均分配给两个子细胞, 从而完成一个细胞周期( 图1) .
图1 细胞周期4 个时相
细胞周期中最关键的三类调控因子是: cdc 基因、周期蛋白依赖性激酶( CDKs) 及细胞周期蛋白( cyclin) .
1. cdc基因
1.1 cdc基因的发现
哈特韦尔采用遗传学方法, 用芽殖酵母( Saccha rymyces cerevisiae)作为实验对象研究细胞周期. 20世纪70年代初，他通过温度敏感突变技术筛选出突变酵母细胞, 这些细胞的生长停滞在特定的细胞周期时相 , 从而确定缺陷基因所编码的蛋白质在细胞周期调控中的作用，利用种方法,他成功地分离出上百个涉及细胞周期调控的基因（图2）,并命名为cdc 基因.
图2 用荧光钙( calcofluor) 示裂殖酵母(Schizosacchharomyces pombe) 细胞壁和中隔( septum)
野生型细胞的长度加倍并一分为二, 而cdc25 缺陷的细胞已长的很长却不分裂. cdc25 是细胞从G2 期进入M 期必需的基因, 它负责CDK2 的去磷酸化( 引自Nurse P) .
1.2 cdc基因的功能
在哈特韦尔发现的这类基因中, cdc4、6、7、8 等控制DNA 复制, 如cdc8 具有起始DNA 合成的功能 ; cdc5、14、15 等参与染色体分离的调控; cdc3、10、11、13 等调控细胞质的分裂 ，名为cdc28 的基因, 启动细胞从G1 期进入S期. 该基因编码的蛋白质是其他cdc 基因产物执行功能的前提, 所以又被称为star t基因。
2. 周期蛋白依赖性激酶（CDK)
2.1 CDK的发现
20 世纪70 年代中期, 纳斯采用遗传学方法和分子生物学方法, 在对裂殖酵母的细胞周期进行研究时, 从中发现了cdc2 基因, 该基因在细胞分裂调控中起着关键作用, 它控制细胞从G2 期进入M 期.罗纳斯又发现cdc2 基因还有着与start 基因相同的作用,即在细胞从G1 期向S 期的转换进程中起调控作用。1987 年, 保罗 纳斯从人体中发现了细胞周期的一个关键调节物质CDK( 周期蛋白依赖性激酶cyclindependent kinase) , 并发现CDK 在控制细胞分裂( 从G2期到有丝分裂期) 中有关键作用, 它可使其他蛋白质磷酸化, 从而使细胞沿着细胞周期各时相发育, 不断地分裂增殖。CDK 在进化中高度保守.
2.2 CDK的功能
CDK的主要生物学作用是启动DNA的复制和诱发细胞的有丝分裂, 从而驭动细胞周期, 在细胞发育过程中起着非常重要的作用。研究表明:这种激酶的周期性激活与失活是推动细胞周期进行的主要因素。
2.3 CDK激酶的激活
CDK激酶的激活作用依赖于可逆的蛋白质磷酸化作用, 即通过磷酸基与靶蛋白结合来构筑这种生命体代谢过程中最基本的公共通路。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白的功能, 使它处于高度活跃或完全静止的状态。由于激酶把碑酸醋涂抹在许多不同的靶蛋白上, 从而可同时改变细胞中的不同进程, 将高强度的细胞分裂信号传遍细胞内部。
3.周期蛋白（cyclin)
3.1 周期蛋白（cyclin)的发现
20 世纪80 年代早期,蒂莫西 亨特采用国王海胆( A rbacia) 作为实验模型, 第一个发现了周期蛋白( cyclin) 分子。由于其表达水平随细胞周期而剧烈起伏, 而被命名为周期蛋白.该蛋白在细胞周期中周期性地生成, 然后降解。
3.2 周期蛋白（cyclin)的功能
周期蛋白（cyclin)与CDK 分子结合, 从而对CDK 的活性进行调控, 选择性地将磷酸基团连接在某些蛋白质分子上。周期蛋白的周期性降解, 是细胞周期调控的一个重要机制。不同的cyclin分别在某一个细胞周期时相表达, 又在另一个时相降解 , 这种性质是细胞周期调控的一种独特现象. cyclin 这种独特的性质被亨特察觉, 通过进一步研究, 他发现细胞周期的运转必需有cyclin 的参与 , cyclin 缺陷型细胞停滞在G1 或G2 期, 无法进行有丝分裂.
4. 细胞周期调控的分子机制
在多细胞真核生物中，参与细胞周期调控的核心蛋白分子主要分为3大类，分别是：周期蛋白依赖性激酶（CDK）、周期蛋白（Cyclin）及“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子”(Cdk inhibitor，CKI)。其中，Cdk是细胞周期调节的中心环节，Cyclin是Cdk的正调节因子，CKI是Cdk的抑制因子。
4.1细胞周期的驱动和调控机制
作为“细胞周期发动机”，Cdk在细胞周期的调节中起关键作用。各种Cdk在细胞周期的各个特定时问被激活，通过磷酸化底物，驱使细胞完成细胞周期。这就是细胞周期的驱动机制。(图 3)
图3 S期起始调控的分子机制示意图
4.2 在整个细胞周期过程中，细胞内各种Cdk的含，即活化的Cdk与非活化的Cdk的总量不变，改变的只是它们之间的比例。这个比例的改变主要受三方面的调节： （1）Cdk只有通过与特定的Cyclin形成二聚复合物才能发挥作用 （2）Cdk的激活还需要在其保守的苏氨酸和酪氨酸残基上发生磷酸化 （3）Cdk的活性可被Cdk抑制蛋白(CKI)抑制
4.2.1 Cdk只有通过与特定的Cyclin形成二聚复合物才能发挥作用
目前，在高等真核细胞中Cyclin主要包括8个成员(A～H)，它们在细胞周期的不同时相，结合不同的Cdk发挥不同的作用。根据Cyclin发挥作用时相的不同，通常将其分为四类：G一Cyclin、G／S—Cyclin、S-Cyclin和M—Cyclin.