发布时间 : 星期三 文章仿制药注册申报流程及资料更新完毕开始阅读b15f89f7910ef12d2af9e7e2
新法规对仿制药的要求
新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求
注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样 的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企 业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研 究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临 床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。 其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没 有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用， 以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参 比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内 过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础。 2. 增加生产现场检查项目
注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理 部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行 现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生 产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。 样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。
原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由 于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法 规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方
工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定 的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进 行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。 这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生 产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对 大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查 及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度， 体现了仿制药的过程控制理念。 3. 需要提供工艺验证工作
八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程 和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、 催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积 累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的 杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺 研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。 工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放 大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性 的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不 可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可 行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断 优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是 模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过
工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒 定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有 时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100 对临床，要求工艺验 证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。 4. 按照申报生产的要求提供申报资料
申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大 与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生 产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同 时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP， 按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。 5. 强调对比研究
管理办法附件2 要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研 究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要 求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证 明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其 物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效 性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比 检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验 证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相 同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过 全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法 学验证工作，有充足的理由。
对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很 久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不 良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性 并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等， 但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的 仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研 药品，否则不予批准。
对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这 是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断 贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药 所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影 响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作 用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解 动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安 全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。 仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产 品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选准仿制品种和参比制剂， 全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处 方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以 往广种薄收、粗制滥造的思路不可取，应精耕细作，质量为上，不断 创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。