发布时间 : 星期五 文章SB-D13临床试验统计学指导原则更新完毕开始阅读a6f16737b90d6c85ec3ac6e3
而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验。无论是采用单盲或 非盲的临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来 源达到最小。例如，主要指标应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者， 参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设 盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方 案中说明。
盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。双盲临床试验中，从
随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组用药、试验结果的记录和 评价、试验过程的监查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查 员必须自始至终保持盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露， 并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。
为使双盲临床试验得以顺利实施，还必须注意以下几个问题。
安慰剂： 在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物 在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。
双模拟技术：临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为试
验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与 给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受 试者的依从性。
胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、 安慰剂）分别装入外观相同的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原 剂型药物生物等效。
药物编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机分
配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。随机数、产生随机 数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底。用于编盲的随机 数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督 措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床试验 负责单位和药品注册申请人分别保存。
应急信件与紧急揭盲：从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个
编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用 药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位， 由该单位负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况或病人需要抢救 必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序 拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在 病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回, 以便试 验结束后盲态审核。
试验方案中要对严重不良事件以及意外情况的处理作出规定，包括如
何紧急揭盲、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间作出 分析，作为对疗效及安全性评价的参考。
揭盲规定：试验方案中，当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用 两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态 审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲。此次揭盲只列出每个 病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照 组。第一次揭盲的结果交由试验统计学专业人员输入计算机，与数据文件
进行联接后，进行统计分析。当统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确 各组所接受的治疗。
三、试验设计中的基本考虑
（一）试验设计的类型
1、平行组设计
平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多
个对照组，试验药也可设多个剂量组。对照组可分为阳性或阴性对照。阳 性对照一般采用按所选适应症的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用 安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药设一个或多个剂量组完全取决于 试验方案。
2、交叉设计
交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施
各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较 设计思路综合应用的一种设计方法，它可以控制个体间的差异，同时减少 受试者人数。
最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分
别接受两种试验用药物，而第一阶段接受何种试验用药物是随机确定的， 第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药物。每个受试者需经 历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶 段。
每个试验阶段的用药对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉
设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，
每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞 效应。
交叉设计应尽量避免受试者的失访。
3、析因设计
析因设计是通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药
物同时进行评价，不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以 检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当 组合。
如果试验的样本量是基于检验主效应而计算的，则在估计交互作用时， 检验效能将降低。
4、成组序贯设计
成组序贯设计常用于下列两种情况：（1）试验药与对照药的疗效相差
较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 （2）怀疑试验药物有较高的不 良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。
成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病
例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同。每完 成一个分析段，即对主要指标（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可 以做出结论（拒绝无效假设，差异有统计学意义）即停止试验，否则继续 进行。如果到最后一个分析段仍不拒绝无效假设，则作为差异无统计学意 义而结束试验。其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论， 从而缩短试验周期。