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结构异常的染色体称为标记染色体（marker chromosome）。有的标记染色体是特异的,即存在于某一肿瘤的大部分细胞,对该肿瘤具有代表性,可以作为该种肿瘤染色体的特征,称为特异性标记染色体。另一些标记染色体是非特异的,即只见于某一肿瘤的少数细胞,对该肿瘤不具有代表性,称为非特异性标记染色体。 Ph染色体及其意义
慢性粒细胞白血病（CML），长臂变短的22号染色体，t（9；22）（q34；q11）。 肿瘤中其他特异性标记染色体
Burkitt淋巴瘤，长臂增长的14号染色体，t（8；14）（q24；q32）。 、 癌基因（oncogene）是改变后能引起细胞恶性转化的基因。
病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）与细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc），原癌基因（proto-oncogene）。原癌基因的蛋白产物在信号转导和细胞生长、增殖和分化的调控等方面起重要作用,当这些调节或转导发生改变时,细胞即可能发生恶性转化。 细胞癌基因的激活机制 (一)点突变 (二)基因扩增
基因扩增在细胞遗传学上表现为染色体某个节段上出现相对解旋的浅染区,称为均质染色区(homogeneously staining region, HSR);扩增的区段脱离染色体而释放到胞浆中后,可形成多数分散的成对的点状小体,称为双微体(double minutes, DMs)。它们都是由常染色质构成，都是扩增的表现。 (三)染色体断裂与重排 1、原癌基因的转录激活
Burkitt淋巴瘤:特征性的染色体易位t（8；14）（q24；q32），使8q24处原癌基因MYC处于14q32处免疫球蛋白重链基因活跃的调控序列的控制之下，活化MYC基因的转录，MYC基因过量表达。 2、融合基因的产生
慢性粒细胞白血病:特征性的染色体易位t（9；22）（q34；q11）使位于9q34的原癌基因ABL和22q11的BCR基因重新组合成BCR-ABL融合基因。6kb mRNA,145kD；8.5kb mRNA,210kD，融合蛋白。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性。
肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）正常细胞中存在能抑制肿瘤发生的基因
一般来说,在细胞增殖调控中,大多数原癌基因是促进作用(正调控作用),而肿瘤抑制基因则是抑制作用(负调控作用)。这两类基因相互制约,维持正负调节信号的相对稳定。因此,肿瘤抑制基因的丢失或失活也可能导致肿瘤的发生。 部分重要的肿瘤抑制基因
RB基因 Rb蛋白作为一种细胞周期调节因子,在去磷酸化时与转录因子E2F结合,阻止细胞从G1期进入S期;当Rb蛋白磷酸化后,其与E2F分离,E2F得以发挥其作用,使细胞从G1期进入S期。
肿瘤发生的遗传学说
一、肿瘤的单克隆起源假说
几乎所有肿瘤都是单克隆起源,即起源于一个前体细胞。 二、肿瘤发生的二次突变学说(two-hit theory) 视网膜母细胞瘤。遗传型和非遗传型。
遗传型与非遗传型都起源于同一基因的二次或二次以上的突变,一个等位基因的突变不足以形成肿瘤。遗传型视网膜母细胞瘤患者的第一次突变发生于生殖细胞,使婴儿的所有体细胞都已含有此突变,成为突变的杂合子,第二次突变则发生于视网膜体细胞。二次突变的
共同作用即可完成肿瘤的始动,从良性细胞转变为恶性细胞。因此遗传型病例往往发病早,常呈双侧。在非遗传型病例中,二次突变均发生在体细胞,而且必须在同一视网膜母细胞中先后发生才能完成肿瘤的始动过程。这种可能性小,需要长的时间积累,因此非遗传型病例往往发病较晚,多为单侧。
遗传型在家族中呈显性方式遗传，但突变基因的作用方式却是隐性的。 三、肿瘤发生的多步骤损伤学说
分子病（molecular disease）是指由于基因突变，使蛋白质（非酶蛋白）的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的疾病。
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是珠蛋白基因缺陷引起珠蛋白合成异常所导致的疾病,是人类单基因遗传病中研究得最深入、最清楚的疾病。
血红蛋白病分两类,一类是由于珠蛋白结构异常引起的异常血红蛋白病,一类是由于珠蛋白链合成量异常导致的地中海贫血。 1、异常血红蛋白病
镰形细胞贫血（sickle cell anemia）。β基因第6位密码子GAG→GTG，使得β链N端第6位的谷氨酸（Glu）→缬氨酸（Val）。βS，HbS。
杂合子抵抗恶性疟疾的选择性优势—人类杂合子优势的首要典范。 2、地中海贫血
珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血（α-thalassemia，简称α地贫）和β地中海贫血（β-thalassemia，简称β地贫）等。 （1）α地中海贫血
①Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 ②血红蛋白H病（Hb H病） ③轻型（标准型）α地中海贫血 ④静止型α地中海贫血 （2）β地中海贫血
①重型β地中海贫血（Cooley贫血） ②中间型β地中海贫血 ③轻型β地中海贫血 二、血友病
（一）血友病A（hemophilia A）甲型血友病等。因凝血因子Ⅷ缺陷所致。
XR。基因定位于Xq28。 （二）血友病B（hemophilia B）
乙型血友病等。因凝血因子Ⅸ缺陷所致。 XR。 基因定位于Xq27.1-q27.2。
（二） 血友病C（hemophilia C） 丙型血友病等。因凝血因子Ⅺ缺陷所致。 AR。基因定位于4q35。 三、结构蛋白病
（一）Marfan综合征（Marfan syndrome，MS） 因原纤蛋白（fibrillin）缺陷所致。
AD。原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.1。 （二）成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI） 因组成Ⅰ型胶原的α1或α2链缺陷所致。 1、Ⅰ型成骨不全 蓝色巩膜综合征。
2、Ⅱ型成骨不全 先天性致死性成骨不全。
编码Ⅰ型胶原的α1和α2链的COL1A1和COL1A2基因分别定位于17q21.3-q22和7q21-q22.1。 四、受体蛋白病
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）。因低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）缺陷所致。
常染色体不完全显性遗传。
本病有两种形式，即杂合型和更严重的纯合型。基因定位于19p13.1-p13.2。
酶蛋白病（enzyme protein disease）是指由于基因突变而造成的酶的分子结构或合成的量异常，使机体代谢反应受阻而间接引起的疾病。又称先天性代谢缺陷或遗传性代谢病。 （一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）
经典型苯丙酮尿症因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷所致。
AR 基因定位于12q24.1。
母源性PKU:母亲高浓度苯丙氨酸对胎儿发育的影响。 （二）白化病（albinism）
白化病Ⅰ型因酪氨酸酶缺陷所致。
AR。 基因定位于11q14-q21。 （三）半乳糖血症（galactosemia）
经典型半乳糖血症（Ⅰ型半乳糖血症）因半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷所致。 AR。基因定位于9p13。
（四）糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD） 糖原贮积症Ⅰ型因葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致。 AR。基因定位于17q21。 异常药物反应的遗传基础 一、异烟肼慢灭活
异烟肼。N-乙酰基转移酶。
异烟肼快灭活者。异烟肼的半寿期约45-110分钟。 异烟肼慢灭活者。异烟肼的半寿期约2-4.5小时。 慢灭活者，多发性神经炎。维生素B6。 快灭活者，肝损伤。
N-乙酰基转移酶基因簇由两个功能基因NAT1、NAT2和一个假基因NATP组成。 二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 蚕豆，伯氨喹啉等。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）。 NADPH。GSSG，GSH。
G6PD缺乏症，蚕豆病。变性珠蛋白小体（Heinz小体）。G6PD基因定位于Xq28。 生态遗传学 一、乙醇中毒
乙醇脱氢酶（ADH）：二聚体，3种亚单位α、β和γ，ADH1、ADH2和ADH3基因。成人期主要是ADH2基因表达。ADH2基因具有遗传多态性。大多数白种人ADH21基因，β1β1；90%的黄种人ADH22基因，β2β2。β2β2酶活性约为β1β1酶活性的100倍。 乙醛脱氢酶（ALDH）：主要有ALDH1和ALDH2两种同工酶, ALDH1存在于胞质中, ALDH2存在于线粒体内, ALDH2酶活性比ALDH1酶活性高。几乎全部白种人都有ALDH1和ALDH2两种同工酶活性，50%黄种人仅有ALDH1活性而ALDH2因基因突变没有功能。
综上所述，黄种人较白种人易产生乙醇中毒。 二、吸烟与慢性阻塞性肺疾患
慢性阻塞性肺疾患（COPD）。α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）。
基因定位于14q32.1。该基因具有遗传多态性，基因座被命名为PI，不同等位基因为PIM、PIS和PIZ等。
不同的α1-AT变异型对蛋白酶抑制活性各不相同。人群中大多为MM型，其活性为100%；SS型的活性为60%；ZZ型的活性仅为10%-15%。 遗传病的诊断 现症患者诊断,症状前诊断,产前诊断。 1病史、症状和体征 2系谱分析
一个多发性神经纤维瘤的系谱。 AD，新突变。
一个家族性睾丸中毒症系谱。又称男性限制性早熟症，AD，限性遗传。
假显性遗传,近亲结婚和患者通常不会连续三代出现是假显性遗传系谱的特点。 3细胞遗传学检查
①核型分析
染色体检查。
核型分析的适应指征。
②性染色质检查
③ 荧光原位杂交技术检查 核酸分子杂交。
用核酸探针通过分子杂交检测细胞中或染色体上特异的核酸序列的方法称为原位杂交（in situ hybridization,ISH）。“原位”就是指核酸序列的位置在细胞中或染色体上未发生改变的情况下进行分子杂交。原位杂交属于分子细胞遗传学技术，是连接细胞遗传学和分子遗传学水平的桥梁。
用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）。这是一种非放射性的原位杂交方法，通过荧光显微镜观察杂交信号，具有快速简便且没有放射性污染等优点，因而应用日益广泛。例1：Down综合征的诊断。 例2：Duchenne型肌营养不良（DMD）携带者的检出，来自一个已知抗肌萎缩蛋白基因45外显子缺失患者的女性亲戚。
基因诊断（gene diagnosis）是指利用分子生物学技术,直接探测遗传物质的结构或表达水平的变化情况,从而对被检查者的状态和疾病做出诊断。 （一）分子杂交技术检查 1、探针的标记方法 （1）切口平移法 （2）随机引物法
2、Southern印迹杂交
这是用来检测通过凝胶电泳分离后的靶DNA片段的分子杂交。将靶DNA分子用一个或多个限制性内切酶消化后,通过凝胶电泳将大小不同的片段分离,并转移到硝酸纤维素膜或尼龙膜等支持物上,再用标记好的探针进行杂交。 （二）聚合酶链反应(PCR)及以其为基础的相关技术检查 1、PCR技术检查
2、PCR-单链构象多态（PCR-SSCP）检查
相同长度的单链DNA可因为碱基序列不同而产生构象差异,这种差异在非变性聚丙烯