发布时间 : 星期日 文章遗传学重点更新完毕开始阅读9d848c21caaedd3383c4d340
遗传病(genetic disease)是由于遗传物质的改变所导致的疾病,其基本特征是遗传物质发生改变。遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质的结构和功能的改变,也可以是体细胞内遗传物质的结构和功能的改变。
Lyon假说(Lyon hypothesis),其要点如下:
(1)雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体有活性,其他的X染色体在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩状态的X染色质,在遗传上失去活性。
(2)失活发生在胚胎发育的早期,在此之前所有体细胞中的X染色体都具有活性。 (3)X染色体的失活是随机的。异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲。但是,一旦某一特定细胞内的一条X染色体失活,那么由此细胞而增殖的所有子代细胞则总是保持同样的失活特点,即原来是父源的X染色体失活,则其子细胞中失活的X染色体也是父源的,原来是母源的X染色体失活,则其子细胞中失活的X染色体也是母源的。因此,失活是随机的,但却是恒定的。
遗传印记：不同性别的亲代传给子女的同一染色体或基因,当发生改变时可以引起不同的效应,产生不同的表型,这种现象称为遗传印记(genetic imprinting),也称为基因组印记(genomic imprinting)或亲代印记(parental imprinting)。
Prader-Willi综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)。有相同的15号染色体(q11-13)的微缺失但表型却不同。这是由于缺失的染色体父源或母源来源的不同。PWS基因在父源染色体上有活性,在母源染色体失活;而AS基因在母源染色体上有活性,在父源染色体失活。 Prader-Willi综合征：父源的染色体缺失。 Angelman综合征：母源的染色体缺失。
基因突变(gene mutation)：基因发生核苷酸排列顺序的改变。 基因突变的类型： 1、碱基替换
点突变(point mutation)。
替换方式有两种:转换和颠换。
转换(transition):一个嘌呤被另一嘌呤所取代,或是一个嘧啶被另一嘧啶所取代。颠换(transversion):嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤。 可引起四种不同的效应：
同义突变，错义突变，无义突变和终止密码突变。 2、缺失 3、插入
移码突变(frameshift mutation):由于缺失和插入,导致基因缺失和插入点以后的读框都发生了改变,进而导致翻译产物相应区段的氨基酸排列顺序发生改变。 4、动态突变
动态突变(dynamic mutation)：基因组中的串联重复序列（尤其是三核苷酸重复)，随着世代的传递而拷贝数有所变化的突变方式。
脆性X染色体综合征(fragile X syndrome)。 FMR-1基因。（CGG）n。正常:6-54个拷贝左右。前突变（premutation）:无症状或症状不明显,50-200个拷贝左右。 全突变（full mutation）:症状明显,200-2000个拷贝左右。Huntington病（Huntington disease，HD）（CAG）n。
单基因遗传的基本概念和研究方法 一、基本概念
(一)基因座(locus) 染色体或DNA分子上的特定位置,包括染色体上特定基因的位置。
(二)等位基因(allele) 在同源染色体的特定基因座上不同形式的基因,它们影响同一类表型,
但产生不同的表型效应。
三)复等位基因(multiple alleles) 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时称为复等位基因。例如决定ABO血型的IA、IB和i。
(四)基因型(genotype) 一个个体的遗传结构或组成,一般指特定基因座上的等位基因构成.例如A1A2。
(五)表型(phenotype) 基因型与环境因素相互作用所显示出的遗传性状。
(六)纯合子(homozygote) 一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型,则该基因座是纯合的,这样的个体叫纯合子。 例如A1A1和A2A2。
(七)杂合子(heterozygote) 一个基因座上的两个等位基因是不相同的,则该基因座是杂合的,这样的个体叫杂合子。 例如A1A2。
(八)显性(dominant) 如果一个等位基因在杂合状态下可以决定性状,则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的性状为显性的。
(九)隐性(recessive) 如果一个等位基因在杂合状态下不能决定性状,则这一等位基因所决定的性状是隐性的。隐性性状只有在决定该性状的基因为纯合状态时才能表现出来。用英文字母表示基因时,一般用大写字母表示决定显性性状的基因,例如A,用小写字母表示决定隐性性状的基因,例如a。 二、研究方法
系谱(pedigree):遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。 系谱分析(pedigree analysis)。
先证者（proband）:家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。
系谱中常用符号。
第二节 单基因遗传病的基本遗传方式 一、常染色体显性遗传
（一）完全显性 杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同的表型。 短指（趾）。
AD遗传的特点:
①致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等;
②系谱中可看到本病的连续传递现象,即连续几代都有患者;
③患者的双亲中通常有一方为患者,但绝大多数为杂合子,这种情况下患者同胞的发病风险为1/2;
④杂合子忠者子女的发病风险为1/2,也可以说患者婚后每生育一次,都有1/2的风险生出该病的患儿;
⑤双亲都无病时,子女一般不患病,除非是由于突变而新产生了显性致病基因,才能看到子女患病的病例。 （二）不完全显性 也称为半显性,杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子的表型之间。 软骨发育不全。
(三)不规则显性 杂合子不表现出相应的症状或即使发病,但病情程度存在差异。 多指（趾）。 外显率(penetrance):在一个群体有致病基因的个体中,表现出相应病理表型人数的百分率。那些未外显的个体称为钝挫型(forme fruste)。
表现度(expressivity):基因表达的程度,大致相当于病情临床严重程度。 修饰基因。 (四)共显性
等位基因之间没有显性与隐性的区别,杂合状态时它们的作用都能表现。
人类ABO血型系统。 IAIA,IAi:A型。 IBIB,IBi:B型。 IAIB:AB型。 ii:O型。
人类MN血型系统。 MM:M型。 NN:N型。 MN:MN型。
(五)延迟显性 带有显性致病基因的个体,在生命的早期不表现出相应的症状,当达到一定年龄时,致病基因的作用才表现出来。 Huntington病。 二、常染色体隐性遗传
携带者(carrier):表型正常,但带有致病基因或异常染色体的个体。
苯丙酮尿症、白化病、先天性聋哑、半乳糖血症和镰形细胞贫血等。 （一）AR病的系谱特征
①致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等;
②常为散发,系谱中往往看不到连续几代都有患者的情况;
③患者的双亲往往表型正常,但他们都是致病基因的携带者,这种情况下患者的同胞发病风险为1/4,有3/4的可能表型正常,表型正常的同胞中有2/3的可能是携带者; ④近亲婚配后代发病率比非近亲婚配高。 （二）AR病中的两个问题
1、患者同胞的发病比例偏高的问题2、近亲婚配子女中患病风险增高的问题
亲缘系数(coefficient of relationship):两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。 三、X连锁显性遗传
X连锁遗传。 针对X染色体上的基因而言,男性是半合子(hemizygote)。
交叉遗传(criss-cross inheritance):男性的X连锁基因只能从母亲传来,将来只能传给自己的女儿。 抗维生素D性佝偻病。 特点:
①系谱中女性患者多于男性患者;
②系谱中可看到连续几代都有患者,呈连续传递; ③患者的双亲中,往往有一方也是该病患者;
④男性患者的后代中,女儿都将患病,儿子都正常;杂合子女性患者的后代中,子女各有1/2的患病风险。
四、X连锁隐性遗传 红绿色盲和血友病A等。 特点:
①人群中男性患者远多于女性患者;
②双亲无病但母亲为携带者时,儿子的患病风险为1/2,女儿则不会患病,但有1/2的可能是携带者;
③男性患者的双亲表型可能正常,但他的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥等中有患病的可能性;
④如果女性是患者,其父亲一定是患者,母亲一定是携带者或患者。 五、Y连锁遗传
全男性遗传(holandric inheritance)。 外耳道多毛症。
影响单基因遗传病分析的因素
一、遗传异质性(genetic heterogeneity):表型相同的个体,可能具有不同的基因型,即可能具有不同的遗传基础。可分为等位基因异质性和基因痤异质性两种情况。
等位基因异质性(allelic heterogeneity): 指同一疾病由同一基因座上不同的突变等位基因所致。 β地中海贫血。
基因痤异质性(locus heterogeneity): 指发生在不同基因座上的突变所造成的表型效应相同或相似。 先天性聋哑。
二、基因多效性(pleiotropy):指一个基因决定或影响多个性状的形成。 苯丙酮尿症。 镰形细胞贫血。 三、遗传印记 Huntington病。
四、 限性遗传(sex-limited inheritance):某种性状或疾病由于性别的限制,只在一种性别中表现,而在另一性别中不能表现,但相关基因均可传给下一代,这种情况称为限性遗传。 五、从性遗传(sex-influenced inheritance, sex-conditioned inheritance):常染色体上的基因所控制的性状,在表型上受性别的影响而出现男女分布比例或表现程度差异的现象,称为从性遗传。 原发性血色素病。 遗传性秃顶。
六、 拟表型(phenocopy):又称表型模拟,是指由于环境因素的作用使个体的表型与某一特定基因突变所产生的表型相同或相似。 先天性聋哑。 单基因遗传病的复发风险估计
一、亲代基因型确定时后代发病风险的估计
二、亲代基因型可做概率估计时后代发病风险的估计 三、Bayes法计算复发风险
线粒体DNA的结构特点 ：线粒体DNA（mtDNA）呈双链环状。人类mtDNA有16 569bp，含37个基因，编码2种rRNA、22种tRNA和13种多肽。
线粒体DNA的遗传特征 （一）半自主性
（二）不完全相同的遗传密码
（三）母系遗传 人类受精卵中的线粒体绝大部分来自于卵细胞,也就是说来自母系,这种传递方式称为母系遗传(maternal inheritance)。
（四) 遗传瓶颈 卵细胞形成过程中线粒体数目从100 000个左右锐减到少于100余个的过程称为遗传瓶颈(genetic bottleneck)。 （五）纯质性、杂质性与阈值效应
纯质性(homoplasmy) 是指一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组,或者都是野生型序列,或者都是突变型序列。杂质性(heteroplasmy)则表示一个细胞或组织既含有突变型,又含有野生型线粒体基因组。
当突变的mtDNA达到一定的比例时,才有受损的表型出现,这就是阈值效应(threshold effect)。
高需能的组织更容易受到mtDNA突变的影响,具有较低的阈值。 （六）极高的突变率
高10-20倍。 mtDNA 是裸露的，不与组蛋白结合，并且线粒体缺乏完善的DNA损伤修复系统。
常见线粒体遗传病：Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)。 ND4基因，11，778位点，G→A，340位氨基酸精氨酸→组氨酸。这一精氨酸是极为保守的,在