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肺淋巴上皮瘤样癌
摘要
肺淋巴上皮瘤样癌（Lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）最早在1987年被报道。从1987年至2006年，仅仅150例在文章中被报道。这种少见的非小细胞肺癌的特殊类型倾向于年轻非吸烟亚洲人发病，无性别差别。组织学上，其与未分化鼻咽癌很难区分。潜在的EB病毒（Epstein-Barr virus）感染对LELC的致癌作用，证据主要集中在亚洲人，而不是白种人。在这些报道的病例中，超过半数在早期可切除阶段（I或II期），而且在晚期病例中，有围支气管血管扩散的倾向伴有血管包绕（vascular encasement）。诊断LELC，需要通过内镜活检且标本进行免疫组化染色，排除鼻咽癌和淋巴瘤，同时可以行或不行鼻咽部磁共振检查。LELC的主流治疗是，对于早期病例行根治性手术切除，对于晚期或转移病例，手术、化疗、放疗多学科联合治疗已经在临床中应用。LELC的总生存率相对非LELC类型非小细胞肺癌较好。对于该少见恶性肿瘤最佳治疗的多学科研究非常有必要。 1.介绍
淋巴上皮瘤样癌，最早描述于鼻咽部，指的是未分化癌伴有明显淋巴细胞浸润。Begin等
（1）
在1987年首次报道了一种组织学上类似鼻咽癌的原发肺癌。在这篇报道中，也提示了
这种特殊癌症和EB病毒的关系。此后，不断有关于此癌症的流行病学、组织学、EB病毒致病作用和治疗的研究被报道。从1987年至2006年，关于LELC的文章将近40篇被报道，包括了仅仅150左右的病例。这些病例大部分都是东方人，其中三分之二来源于华南湾
（4-5）
（2-3）
、台
、香港
（6-16）
。LELC的临床和病理学特点和其它原发性肺癌明显不同，其在亚太地区定
义为一个特殊疾病。 2.流行病学
到2006年为止，总共有33篇病例报道或系列研究描述了LELC的发生
（1-33）
。这些病例
主要是东亚人为主，白人病例仅仅占了153例中的18例。依据两个华南和台湾的最大系列研究
（3-4）
，LELC占了原发性肺癌的0.9%。同样的数据在西方人群中缺少，但这些文章中涉
及更少的病例提示了更低的发病率。LELC没有性别区别，这和其它病理类型的肺癌明显不一样，其它病理类型的肺癌以男性为主。在台湾人的系列研究中
（5）
，LELC的平均发病年龄
（24）
比其它病理类型的肺癌提早十年。LELC最年轻的病例是一个8岁小孩。LELC有明显倾向
发生于非吸烟者（在可供参考的吸烟数据中，103个病例中有71个非吸烟者，占比69%），这提示了吸烟之外的致病因素。 3.病理学
3.1.病理特点
典型的LELC包含边界不清的未分化肿瘤细胞，排列成片状或巢状。肿瘤细胞核为圆形、椭圆形、或长条形，伴有不规则核轮廓、空泡染色质和明显核仁。肿瘤组织基质中包含大量反应性淋巴浆细胞和其他炎症细胞，大量炎症细胞浸润肿瘤细胞岛和肿瘤细胞混合。由于缺少腺状或鳞状分化，依据世界卫生组织分类标准，LELC归类为大细胞肺癌的一种。少见的细胞特点有，鳞状细胞不伴有细胞角质化或细胞间桥接形成；梭形细胞伴有栅栏样排列；罕见的是，局灶腺样结构。基质可表现为异物或结核肉芽肿反应。某些情况下，可以见到刚果红染色阳性的肿瘤细胞内淀粉样小体。肿瘤浸润的淋巴细胞主要是CD8+和TIA-1+（T cell intracytoplasmic antigen-1）细胞毒性T细胞。这些肿瘤浸润的T淋巴细胞颗粒酶B表达阴性，提示这些细胞毒性T淋巴细胞处于静息状态，很可能是肿瘤环境中的免疫抑制因子抑制了这些细胞的功能。而且，原位杂交证明了肿瘤细胞过度表达MCP-1（monocyte chemoattractant protein-1）,提示了其在肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞紧密关系中的作用。 3.2.EB病毒致病作用
自从1987年首次报道LELC以来，EB病毒与LELC的病因学联系就一直被提出。通过EB病毒DNA的PCR、EB病毒DNA和RNA原位杂交、EB病毒相关蛋白免疫组化等检测证实了EB病毒在LELC中存在。尤其是，通过原位杂交证明了大部分肿瘤细胞中存在大量EB病毒编码小核RNA，这成为肿瘤特异性关联的EB病毒的标准检测，这与循环淋巴细胞中持续感染EB病毒携带到肿瘤部位的情况不同。而且，肿瘤中单一游离形式的EB病毒的发现，表明了EB病毒感染先于肿瘤细胞克隆扩张，这进一步支持了EB病毒的致癌作用
（13,16）
。有趣的是，不
管是西方人还是东方人，虽然类似LELC的肿瘤在其它器官也存在，如膀胱、子宫颈、肝等，但只有上气道和消化道（肺、涎腺、胃）以及胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒有关联。而且，对于涎腺和肺淋巴上皮瘤样癌与EB病毒的关联主要出现在亚洲人，而对于胃和胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒的关联并没有明显种族倾向
（34）
。值得注意的是，原发性鼻咽癌（华
（35）
南常见的一种肿瘤）中的淋巴上皮瘤样癌同样与EB病毒有关联。LELC中EB病毒详细蛋
白表达谱尚未有报道。然而，与鼻咽癌一样，10-50%LELC表达病毒癌蛋白潜伏膜蛋白1（viraloncoprotein latent membrane protein 1）
（3，13）
。考虑到不同的EB病毒相关淋巴
瘤表达不同的病毒蛋白，病毒癌蛋白在肿瘤发展中的作用取决于受影响的上皮或淋巴组织的基因表达情况
（3,5，13）
。
4.临床表现和诊断 4.1.临床表现
James等
（36）
总结107例LELC的临床表现。有症状的个体，主要临床表现是咳嗽（占有
症状总数47%）伴或不伴有其它症状（30%出现咳嗽伴有咯血）；无症状的个体（占总数22%）偶尔也会出现咳嗽及其它症状。其它症状包括胸痛（13%）、呼吸困难（5%）、体重下降（5%）、夜汗（3%）、关节痛（3%）和发热（2%）。大部分的报道病例是处于早期可切除阶段（I,39%;II,14%）和局部晚期阶段（IIIA,23%;IIIB,10%），远处转移占了15%。
一个研究对比了12例病理确诊LELC和25例NSCLC的胸部CT放射学特点
2
（37）
。LELC的
肿瘤体积明显比NSCLC大（45.67vs.17.71cm,P=0.02），且与纵膈联系紧密，主要是中心位置发病。和NSCLC相比，大部分LELC肿瘤边界光滑(80%vs.12%,P=0.02)，但少部分边界毛糙(20%vs.64%,P?0.001)；围支气管血管结节状转移(80%vs.16%,P=0.01)和血管包绕(70%vs.24%,P=0.02)更常见。由于LELC罕见发病，该研究病例数相对较少，但晚期LELC很明显具有不同的放射学特征，表现为中心和围支气管血管扩散伴有血管包绕。 4.2.诊断标准
细针穿刺细胞学检查在LELC诊断中有辅助诊断价值，但是组织量较少和取样误差限制了该技术的应用和准确性。在大多情况下，组织学诊断比细胞学诊断更好。在LELC组织学特征中，特殊免疫染色用于排除淋巴瘤。活检标本中针对EBER（EBV-encoded small nuclear RNA）的原位杂交能够证明EB病毒感染，这几乎仅仅存在于亚洲LELC病例中。简单而言，地高辛标志的反义核酸探针可以通过含有EBER1和EBER2基因的转录本体外合成。杂交信号可以通过常规免疫组化方法检测，应用抗地高辛的生物素化单克隆二抗和链霉亲和素碱性磷酸酶复合物。由于LELC在组织学上和未分化鼻咽癌无法区分，这在华南地区比较常见，需要进行鼻咽部的内镜检查，伴或不伴有放射成像（例如核磁共振成像），排除鼻咽癌转移到肺部形成LELC。血清抗EB病毒衣壳抗原IgG滴度也能够提供EB病毒感染的证据。 5.治疗和预后 5.1.早期
大部分LELC报道的病例都处于早期和可切除期。手术切除是主要的根治方法。在一个早期的关于5例可切除LELC系列研究中
（5）
，所有病例具有术后长期生存期，3例超过60个
月，1例45个月，1例38个月。在选择性病例中，尤其是局部晚期病例，术后辅助放疗或化疗同样被采用。含有5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂的新辅助化疗应用于一个儿童LELC病例中，成功降低肿瘤分级并手术切除5.2.晚期
对于晚期LELC，因为该病罕见发生，化疗的获益很少有文章报道。关于不同化疗方案
（24）
。
的随机对照研究不太可行。一个关于LELC的多学科治疗临床系列研究中
2
(12)
，顺铂(100mg/m,
2
day1)和5-氟尿嘧啶(1000mg/m,day2–4)的联合化疗给予7个晚期患者，71.4%获得部分反应。另一个联合治疗的报道
（6）
涉及10例LELC（5例男性，年龄47±9.8岁，1例IIIA期，
4例IIIB期，5例IV期），以化疗和放疗结合作为一线治疗。化疗方案是（FLP），包含5-氟尿嘧啶(1000mg/m,day1–4)、甲酰四氢叶酸(200mg/m，day1–4)、顺铂(100mg/m,day1)，4周间隔，4个疗程。肿瘤反应率是60%部分反应、10%疾病稳定、30%疾病进展。进展中位时间7±0.9个月。在进展时，5例接受了补救化疗，异环磷酰胺/甲酰四氢叶酸/5-氟尿嘧啶(n =2)、紫杉醇/卡铂(n =2)、吉西他滨(n =1)，结果1例部分反应，1例疾病稳定。中位生存期23.4±4.7个月，很明显长于晚期接受铂类为主联合化疗的非LELC非小细胞肺癌。由于鼻咽癌具有和LELC同样的临床和生物学特点，其对FLP化疗方案（为鼻咽癌的有效联合化疗方案）的反应就不足为奇了。 5.3.疾病监测
除了利用影响学技术进行传统的解剖学的肿瘤测量，反复检测肿瘤标志物也许在治疗和早期复发的监测中有一定作用。在一个涉及19例LELC的研究中
（7）
2
2
2
，利用定量PCR技术检测
血清中EB病毒DNA含量。在治疗前的12例中，11例可检测到血清中可测量水平的EB病毒DNA存在；在化疗后另外2例中，1例可检测到低水平的EB病毒DNA；在无临床表现的5例中，EB病毒DNA检测不到。7例LELC的血清EB病毒DNA的纵向变化与治疗反应和临床效果一致，提示了EB病毒DNA可能是潜在的有用的监测治疗反应的肿瘤标志物。 5.4.预后
为了更好地理解临床效果和预后，一个研究对比了32例LELC和84例非LELC-NSCLC。所有LELC病例接受手术切除治疗，12例I期、8例II期、11例IIIA期、1例IV期。同样所有非LELC-NSCLC病例接受手术切除治疗，27例I期、29例II期、26例III期、2例IV期。辅助放疗和/或化疗给予更加晚期病例。LELC的5年生存率明显高于非LELC-NSCLC，II期(62.5%vs.30.3%,P<0.025)、III/IV期(60.6%vs.21.4%,P < 0.05)。然而，I期LELC和非LELC-NSCLC的生存率相似。同样在这个研究中发现，肿瘤复发和坏死是预后的不良因素。LELC肿瘤细胞旁存在大量CD8+细胞毒性T细胞、p53和c-erb B-2癌蛋白在肿瘤细胞中低表达被认为是LELC预后的良好因素。 6.结论
肺淋巴上皮瘤样癌很明显是非小细胞肺癌的一种特殊类型，其倾向于亚裔非吸烟年轻个体。其病理上与未分化鼻咽癌的类似以及其与潜在EB病毒感染的关联强烈提示了其诊断和
（2）