发布时间 : 星期六 文章新药研发生产技术转移指导原则更新完毕开始阅读527cd601e87101f69e319545
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3.1 文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。附件1给出了文件转移的样稿。
3.2 技术评估
技术评估在整个转移过程中起着承上启下的作用。评估主要是根据文件资料，评估药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差异。评估过程也是对药品技术资料的熟悉过程。
评估对象主要为：原辅料、包装材料来源与标准是否适用；设备能力；不同批量、原辅料变化对处方的影响；工艺流程、中间控制项目、检验方法是否适用。应逐一列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。
附件2给出了技术评估样稿。 3.2.1
原辅料、包装材料
原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。在许多情况下，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成品质量。举个例子，如果一个原料必须通过湿法制粒加工，则它的溶解性、溶液中的稳定性（物理的和化学的）、可润湿性及其与辅料的相互作用都是它的重要属性，更换生产商时都需进行考察，以确定对最终产品质量的影响。
3.2.2
公用系统、设备
研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备。如复方氨基酸注射液的生产，为防止氨基酸降解，要求配制、灌封过程中顶空氧气含量低于0.5%。那么对配制、灌封系统的要求为顶空氧含量小于0.5%；可用水模拟
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生产过程，随机选取40瓶样品测定顶空氧含量，来判断设备性能是否符合预期要求。
研发阶段对GMP没有硬性要求，而商业化生产则必须按照GMP规范。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。
公用系统、设备的确认包括IQ、OQ、PQ，具体可参考《药品生产验证指南》中的相关规定。
3.2.3
处方、工艺
在实验室成功的处方和工艺，在商业化生产时，由于批量规模要大得多，设备也不相同，可能会遇到问题。例如：流化床制粒制得的粒子疏松多孔，粒子表面和内部都有小孔，这就增强了其可压缩性、崩解性和溶出性。但是孔隙率和张力是负相关的，产量增加可能会导致粒子间的相互挤压而降低了其孔隙率。一次生产500kg的粒子，其所受的力要远远大于实验室中制备的5kg粒子。大生产时粒子的堆密度大约会增加20%。 评估的内容包括：比较转移方和接收方物料来源，评估原料来源变化对处方工艺的影响；比较转移方和接收方设备差异，评估可能引起的工艺参数的变化；评估批量差异引起的工艺参数变化；评估工艺流程的差异。
3.2.4
检验方法
检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。
评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证。
3.3 转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方案必须由质量管理部门批准。
各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。如混合，接收标准为含量均匀度符合药典要求；干燥，
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接收标准为水份含量在一定范围内；压片，接收标准为溶出度与研发阶段产品溶出度无显著性差异、含量均匀度符合药典规定。接收标准中还应规定各项的检验方法，方法均应通过验证。为避免偶然误差带来的影响，检验一般要求由同一检验员、在同一天、在同一台仪器上进行。附件3给出了一片剂工艺转移的样例。
目前国内大多数药物研究机构和企业，对药物的开发还是以这样的模式进行的：先提出一个药品或制造方法，然后在特定领域对其测试，如果产品能达到预期效果，就保留这种制备方法；如果不符合要求，则在细微改动后重新进行试验，直到符合条件为止。从开发阶段到放大生产，基本也采用同样的模式。这导致了时间和费用的巨大投资。这主要是由于制药工业技术预测性理论知识的缺乏。参照飞机制造业，1903年怀特兄弟建造飞机所使用的方法与我们现在药物研发方法类似：先制造一些飞机，其中每架飞机都有细微差别，然后通过逐一测试进行挑选，选择性能良好、能使用的飞机（没坠毁）。现在这种飞机试验方法已很难被人们接收，取而代之的飞机设计首先是选择理想的性能参数，然后根据空气动力学原理，建立计算机预测模型。根据此模型设计和优化预期的飞机结构，然后构建小型飞机模型，并在对放大后的装置的预测条件下测试。理论一经试验验证，就可以制造最终产品。在制药行业，鼓励优先使用以模型为基础的设计、优化方法，以提高研发、工艺放大的效率，同时提高SFDA对药品质量的信心。现已有专著对制药行业模型的建立进行阐述，如美国M.Levin主编的《制剂工艺放大》，可以进行参考。 检验方法的转移模式相对比较固定，一般是使用同批样品，由转移方、接收方按同样的方法检验，将所得结果进行统计分析或与接收标准比较，符合要求者即认为转移成功。接收标准由双方共同确定。一般至少获得6组数据。若未达到接收标准，则必须调查原因，必要时修订接收标准。接收标准的修订必须严格控制，须说明原因，由双方确认，并作为方法转移的一部分归档保存。附件4给出了检验方法转移的示例。若检验方法发生了改变，则必须重新验证。对于出口产品，有些国家要求检验方法验证必须由药品生产企业进行，此时无论研发阶段是否进行了验证，所有检验方法必须重新验证。
3.4 工艺验证
工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。
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大多数情况下，与正常生产相比，工艺验证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。
实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺限度、中控指标）、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率）、接收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。
方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来源、设施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。
实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证一般连续生产三批。
工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。 有关工艺验证的具体规定及示例可参考《药品生产验证指南》。
3.5 清洁验证
对于商业化生产而言，清洁验证一般可与工艺验证同步进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。清洁验证的原则参见《药品生产工艺验证指南》中相关章节，此处不再赘述。
3.6 文件
新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：
? 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 ? 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 ? 技术评估报告
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? 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、
处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。 ? 工艺验证方案与报告 ? 清洁验证方案与报告 ? 技术转移汇总报告
所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
4 设计空间
设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。鼓励在药品研发和生产转移过程中确定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。